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一種X射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥及其制備方法

文檔序號:42030286發(fā)布日期:2025-05-30 17:17閱讀:7來源:國知局

【】本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥,具體涉及一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥及其制備方法。

背景技術(shù)

0、
背景技術(shù):

1、刺激響應(yīng)型探針是一系列可對外界刺激響應(yīng)而產(chǎn)生相應(yīng)結(jié)構(gòu)或理化性質(zhì)變化的智能系統(tǒng),目前已成為腫瘤診斷和治療領(lǐng)域的研究熱點。刺激響應(yīng)型探針根據(jù)外界的細(xì)微變化而改變自身的物理性質(zhì)或化學(xué)結(jié)構(gòu),從而在腫瘤部位實現(xiàn)定點、定量和定時釋放藥物,達(dá)到高效治療的目的;或者可以增強(qiáng)成像對比度,為腫瘤診療帶來飛躍性的進(jìn)展。然而,刺激響應(yīng)型探針的研發(fā)還處于起步階段,日新月異的腫瘤臨床診斷和治療技術(shù)的發(fā)展對相關(guān)研究人員提出了更高的要求。許多刺激響應(yīng)型探針存在靈敏度低、響應(yīng)速度慢、載藥量低以及生物安全性有待進(jìn)一步考察等問題。為了達(dá)到臨床應(yīng)用的目的,構(gòu)建的智能響應(yīng)型探針需要具有以下幾個特性:(1)良好的生物相容,(2)可降解或者代謝,(3)高載藥量;并在體內(nèi)循環(huán)過程維持藥物低泄露等特性,同時能夠優(yōu)先富集于腫瘤部位并在各種環(huán)境刺激下迅速改變自身理化性質(zhì),以達(dá)到精準(zhǔn)成像和治療的目的。此外,集成多種功能為一體的刺激響應(yīng)納米探針,可以更加靈敏地根據(jù)不同的環(huán)境做出相適應(yīng)的”應(yīng)答“,精確地按需控制納米探針的理化性質(zhì),是未來研究刺激響應(yīng)型探針的方向,具有重要意義。同時,硒是人體必需的微量元素,能調(diào)節(jié)體內(nèi)氧化還原平衡,一些含硒小分子在臨床上被用作抗癌和輔助藥物。既往研究表明,亞硒酸可作為化療藥物,誘導(dǎo)癌細(xì)胞產(chǎn)生活性氧(ros),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。二硒鍵對電離輻射很敏感,很容易斷裂和氧化生成亞硒酸或者硒酸。因此,含二硒鍵的化合物是一種放射增敏劑的潛在候選者。


技術(shù)實現(xiàn)思路

0、
技術(shù)實現(xiàn)要素:

1、本發(fā)明要解決的技術(shù)問題,在于提供一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥及其制備方法,該二硒前藥可以通過x射線劑量刺激條件調(diào)節(jié)dox的釋放量,實現(xiàn)更加靈敏、精確的載藥釋放應(yīng)答,提高了治療效果的同時,也降低了藥物對于正常組織的損害。

2、本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的:

3、一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥,所述二硒前藥為所述共聚物p(se-dox),其結(jié)構(gòu)式如下:

4、

5、進(jìn)一步地,一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥的制備方法,所述方法步驟如下:

6、步驟1、合成nh2-se2-dox:將dox溶于ch2cl2中,接著依次加入2,2-二烯二苯乙酸、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺edci和4-二甲氨基吡啶dmap,室溫攪拌一段時間;然后減壓將溶劑去除,得到的含產(chǎn)物的ch2cl2溶液滴加到含乙二胺的ch2cl2溶液中,攪拌反應(yīng);反應(yīng)完成后用飽和的nacl洗滌,最后用na2so4干燥;

7、步驟2、共聚物p(se-dox)的制備:聚丙烯酸paa、n-羥基丁二酰亞胺nhs和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺edci溶解在n,n-二甲基甲酰胺dmf中,n2氣氛下反應(yīng);然后在dmf中加入nh2-se2-dox;最終溶液在蒸餾水中透析,去除未反應(yīng)的反應(yīng)物和dmf;然后將得到的溶液進(jìn)行冷凍干燥,得到共聚物p(se-dox)。

8、進(jìn)一步地,所述步驟1中反應(yīng)物的物質(zhì)的量比為dox:2,2-二烯二苯乙酸:edci:dmap=0.1~0.4:0.5~2:0.6~2.4:0.03~0.12。

9、進(jìn)一步地,所述步驟1中的含產(chǎn)物的ch2cl2溶液和含乙二胺的ch2cl2溶液中的溶質(zhì)物質(zhì)的量比為0.05~0.2:1~4。

10、進(jìn)一步地,所述步驟2中反應(yīng)物的物質(zhì)的量比paa:nhs:edci:nh2-se2-dox=0.5~2:1~4:1~4:1~4。

11、進(jìn)一步地,所述dox可替換成其他含有氨基或者羧基基團(tuán)的化療藥物。

12、進(jìn)一步地,2,2'-二烯二苯乙酸的合成方式如下:

13、往硒粉中加入乙醇,接著在氬氣氣氛下將硼氫化鈉(nabh4)乙醇溶液滴加到含硒粉的懸浮液中,混合物在冰浴中攪拌;待溶液變?yōu)闊o色后,繼續(xù)加入硒粉,將混合物快速加熱至80℃保持30min,得到紅褐色的na2se2;然后往na2se2溶液中加入溴乙酸乙醇溶液,攪拌反應(yīng)過夜;最后將混合物過濾并在水中稀釋,用乙酸乙酯萃取,再將乙酸乙酯層在na2so4上干燥,旋蒸得到產(chǎn)物。

14、進(jìn)一步地,2,2'-二烯二苯乙酸的合成步驟中反應(yīng)物的物質(zhì)的量比為第一次添加硒粉:nabh4:第二次添加硒粉:溴乙酸乙醇=5~20:10~40:5~20:5~20。

15、本發(fā)明具有如下優(yōu)點:

16、本發(fā)明的二硒前藥共聚物p(se-dox),為x射線響應(yīng)可控釋藥,即可以通過特定的x射線劑量刺激條件調(diào)節(jié)dox的釋放量,實現(xiàn)更加靈敏、精確應(yīng)答;本發(fā)明生物安全性高,除dox外,還可結(jié)合其他含有氨基或者羧基基團(tuán)的化療藥物,將化療藥物活性分子遞送至腫瘤部位,在x射線刺激下迅速實現(xiàn)靈敏、精確的載藥釋放,提高了治療效果的同時,也降低了藥物對于正常組織的損害,在活體成像與治療中具有廣泛應(yīng)用前景。



技術(shù)特征:

1.一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥,其特征在于:所述二硒前藥為所述共聚物p(se-dox),其結(jié)構(gòu)式如下:

2.一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥的制備方法,其特征在于:所述方法步驟如下:

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥的制備方法,其特征在于:所述步驟1中反應(yīng)物的物質(zhì)的量比為dox:2,2-二烯二苯乙酸:edci:dmap=0.1~0.4:0.5~2:0.6~2.4:0.03~0.12。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥的制備方法,其特征在于:所述步驟1中的含產(chǎn)物的ch2cl2溶液和含乙二胺的ch2cl2溶液中的溶質(zhì)物質(zhì)的量比為0.05~0.2:1~4。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥的制備方法,其特征在于:所述步驟2中反應(yīng)物的物質(zhì)的量比paa:nhs:edci:nh2-se2-dox=0.5~2:1~4:1~4:1~4。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥的制備方法,其特征在于:所述dox可替換成其他含有氨基或者羧基基團(tuán)的化療藥物。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥的制備方法,其特征在于:2,2'-二烯二苯乙酸的合成方式如下:

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥的制備方法,其特征在于:2,2'-二烯二苯乙酸的合成步驟中反應(yīng)物的物質(zhì)的量比為第一次添加硒粉:nabh4:第二次添加硒粉:溴乙酸乙醇=5~20:10~40:5~20:5~20。


技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種X射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥及其制備方法,所述二硒前藥為共聚物P(Se?DOX),結(jié)構(gòu)式如下:合成方法:將DOX溶于無水二氯甲烷CH<subgt;2</subgt;Cl<subgt;2</subgt;中,接著依次加入2,2?二烯二苯乙酸、EDCI和DMAP,室溫攪拌一段時間;將溶劑去除,得到的含產(chǎn)物的CH<subgt;2</subgt;Cl<subgt;2</subgt;溶液滴加到含乙二胺的CH<subgt;2</subgt;Cl<subgt;2</subgt;溶液中,攪拌反應(yīng),合成NH<subgt;2</subgt;?Se<subgt;2</subgt;?DOX;聚丙烯酸PAA、NHS和EDCI溶解在DMF中,N<subgt;2</subgt;氣氛下反應(yīng);然后在DMF中加入NH<subgt;2</subgt;?Se<subgt;2</subgt;?DOX;最終溶液在蒸餾水中透析,去除未反應(yīng)的反應(yīng)物和DMF;冷凍干燥,得到共聚物P(Se?DOX)。本發(fā)明的二硒前藥可以通過X射線劑量刺激條件調(diào)節(jié)DOX的釋放量,實現(xiàn)更加靈敏、精確的載藥釋放應(yīng)答,提高了治療效果的同時,也降低了藥物對于正常組織的損害。

技術(shù)研發(fā)人員:蘇禮超,葛曉光,廖乃順,林元相,康德智
受保護(hù)的技術(shù)使用者:福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日:
技術(shù)公布日:2025/5/29
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