【】本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，具體涉及一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥及其制備方法。
背景技術(shù)
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背景技術(shù)：
1、刺激響應(yīng)型探針是一系列可對外界刺激響應(yīng)而產(chǎn)生相應(yīng)結(jié)構(gòu)或理化性質(zhì)變化的智能系統(tǒng)，目前已成為腫瘤診斷和治療領(lǐng)域的研究熱點。刺激響應(yīng)型探針根據(jù)外界的細(xì)微變化而改變自身的物理性質(zhì)或化學(xué)結(jié)構(gòu)，從而在腫瘤部位實現(xiàn)定點、定量和定時釋放藥物，達(dá)到高效治療的目的；或者可以增強(qiáng)成像對比度，為腫瘤診療帶來飛躍性的進(jìn)展。然而，刺激響應(yīng)型探針的研發(fā)還處于起步階段，日新月異的腫瘤臨床診斷和治療技術(shù)的發(fā)展對相關(guān)研究人員提出了更高的要求。許多刺激響應(yīng)型探針存在靈敏度低、響應(yīng)速度慢、載藥量低以及生物安全性有待進(jìn)一步考察等問題。為了達(dá)到臨床應(yīng)用的目的，構(gòu)建的智能響應(yīng)型探針需要具有以下幾個特性：(1)良好的生物相容，(2)可降解或者代謝，(3)高載藥量；并在體內(nèi)循環(huán)過程維持藥物低泄露等特性，同時能夠優(yōu)先富集于腫瘤部位并在各種環(huán)境刺激下迅速改變自身理化性質(zhì)，以達(dá)到精準(zhǔn)成像和治療的目的。此外，集成多種功能為一體的刺激響應(yīng)納米探針，可以更加靈敏地根據(jù)不同的環(huán)境做出相適應(yīng)的”應(yīng)答“，精確地按需控制納米探針的理化性質(zhì)，是未來研究刺激響應(yīng)型探針的方向，具有重要意義。同時，硒是人體必需的微量元素，能調(diào)節(jié)體內(nèi)氧化還原平衡，一些含硒小分子在臨床上被用作抗癌和輔助藥物。既往研究表明，亞硒酸可作為化療藥物，誘導(dǎo)癌細(xì)胞產(chǎn)生活性氧(ros)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。二硒鍵對電離輻射很敏感，很容易斷裂和氧化生成亞硒酸或者硒酸。因此，含二硒鍵的化合物是一種放射增敏劑的潛在候選者。
技術(shù)實現(xiàn)思路
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技術(shù)實現(xiàn)要素：
1、本發(fā)明要解決的技術(shù)問題，在于提供一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥及其制備方法，該二硒前藥可以通過x射線劑量刺激條件調(diào)節(jié)dox的釋放量，實現(xiàn)更加靈敏、精確的載藥釋放應(yīng)答，提高了治療效果的同時，也降低了藥物對于正常組織的損害。
2、本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的：
3、一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥，所述二硒前藥為所述共聚物p(se-dox)，其結(jié)構(gòu)式如下：
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5、進(jìn)一步地，一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥的制備方法，所述方法步驟如下：
6、步驟1、合成nh2-se2-dox：將dox溶于ch2cl2中，接著依次加入2,2-二烯二苯乙酸、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺edci和4-二甲氨基吡啶dmap，室溫攪拌一段時間；然后減壓將溶劑去除，得到的含產(chǎn)物的ch2cl2溶液滴加到含乙二胺的ch2cl2溶液中，攪拌反應(yīng)；反應(yīng)完成后用飽和的nacl洗滌，最后用na2so4干燥；
7、步驟2、共聚物p(se-dox)的制備：聚丙烯酸paa、n-羥基丁二酰亞胺nhs和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺edci溶解在n,n-二甲基甲酰胺dmf中，n2氣氛下反應(yīng)；然后在dmf中加入nh2-se2-dox；最終溶液在蒸餾水中透析，去除未反應(yīng)的反應(yīng)物和dmf；然后將得到的溶液進(jìn)行冷凍干燥，得到共聚物p(se-dox)。
8、進(jìn)一步地，所述步驟1中反應(yīng)物的物質(zhì)的量比為dox：2,2-二烯二苯乙酸：edci：dmap＝0.1～0.4：0.5～2：0.6～2.4：0.03～0.12。
9、進(jìn)一步地，所述步驟1中的含產(chǎn)物的ch2cl2溶液和含乙二胺的ch2cl2溶液中的溶質(zhì)物質(zhì)的量比為0.05～0.2：1～4。
10、進(jìn)一步地，所述步驟2中反應(yīng)物的物質(zhì)的量比paa：nhs：edci：nh2-se2-dox＝0.5～2：1～4：1～4：1～4。
11、進(jìn)一步地，所述dox可替換成其他含有氨基或者羧基基團(tuán)的化療藥物。
12、進(jìn)一步地，2,2'-二烯二苯乙酸的合成方式如下：
13、往硒粉中加入乙醇，接著在氬氣氣氛下將硼氫化鈉(nabh4)乙醇溶液滴加到含硒粉的懸浮液中，混合物在冰浴中攪拌；待溶液變?yōu)闊o色后，繼續(xù)加入硒粉，將混合物快速加熱至80℃保持30min，得到紅褐色的na2se2；然后往na2se2溶液中加入溴乙酸乙醇溶液，攪拌反應(yīng)過夜；最后將混合物過濾并在水中稀釋，用乙酸乙酯萃取，再將乙酸乙酯層在na2so4上干燥，旋蒸得到產(chǎn)物。
14、進(jìn)一步地，2,2'-二烯二苯乙酸的合成步驟中反應(yīng)物的物質(zhì)的量比為第一次添加硒粉：nabh4：第二次添加硒粉：溴乙酸乙醇＝5～20：10～40：5～20：5～20。
15、本發(fā)明具有如下優(yōu)點：
16、本發(fā)明的二硒前藥共聚物p(se-dox)，為x射線響應(yīng)可控釋藥，即可以通過特定的x射線劑量刺激條件調(diào)節(jié)dox的釋放量，實現(xiàn)更加靈敏、精確應(yīng)答；本發(fā)明生物安全性高，除dox外，還可結(jié)合其他含有氨基或者羧基基團(tuán)的化療藥物，將化療藥物活性分子遞送至腫瘤部位，在x射線刺激下迅速實現(xiàn)靈敏、精確的載藥釋放，提高了治療效果的同時，也降低了藥物對于正常組織的損害，在活體成像與治療中具有廣泛應(yīng)用前景。
1.一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥，其特征在于：所述二硒前藥為所述共聚物p(se-dox)，其結(jié)構(gòu)式如下：
2.一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥的制備方法，其特征在于：所述方法步驟如下：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥的制備方法，其特征在于：所述步驟1中反應(yīng)物的物質(zhì)的量比為dox：2,2-二烯二苯乙酸：edci：dmap＝0.1～0.4：0.5～2：0.6～2.4：0.03～0.12。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥的制備方法，其特征在于：所述步驟1中的含產(chǎn)物的ch2cl2溶液和含乙二胺的ch2cl2溶液中的溶質(zhì)物質(zhì)的量比為0.05～0.2：1～4。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥的制備方法，其特征在于：所述步驟2中反應(yīng)物的物質(zhì)的量比paa：nhs：edci：nh2-se2-dox＝0.5～2：1～4：1～4：1～4。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥的制備方法，其特征在于：所述dox可替換成其他含有氨基或者羧基基團(tuán)的化療藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥的制備方法，其特征在于：2,2'-二烯二苯乙酸的合成方式如下：
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種x射線響應(yīng)可控釋藥的二硒前藥的制備方法，其特征在于：2,2'-二烯二苯乙酸的合成步驟中反應(yīng)物的物質(zhì)的量比為第一次添加硒粉：nabh4：第二次添加硒粉：溴乙酸乙醇＝5～20：10～40：5～20：5～20。