本發(fā)明提供一類澤蘭素烯糖硫苷的合成方法及降糖活性，屬于制藥。
背景技術(shù)：
1、澤蘭素是從澤蘭屬植物中分離出的一種苯并呋喃類化合物，具有抗炎、抗腫瘤、抗菌、降糖等廣泛的生物活性。文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，澤蘭素的結(jié)構(gòu)修飾可能增強(qiáng)其降糖活性，近些年來對澤蘭素結(jié)構(gòu)修飾大多是在澤蘭素的結(jié)構(gòu)母核上加一些取代基做一些官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化，如在本課題組先前的研究中在澤蘭素的母核結(jié)構(gòu)式接一個(gè)查爾酮的結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)其具有良好的降糖活性。
2、硫是生命所必須的元素，普遍存在于生物醫(yī)用材料、精細(xì)化學(xué)品和藥物中。天然產(chǎn)物中大多以氧糖苷為主，以硫原子取代氧原子形成的糖苷通常被用作糖基供體，用于構(gòu)建各種糖苷鍵，另一方面硫糖苷更耐酶裂解和化學(xué)降解，具有更高的代謝穩(wěn)定性，在生物學(xué)研究和藥物開發(fā)中具有廣泛的應(yīng)用，例如抗風(fēng)濕藥物金諾芬（auranofin）、抗菌藥物林可霉素（lincomycin）和克林霉素（clindamycin），以及治療心力衰竭、2型糖尿病和慢性腎病的藥物索格列凈（sotagliflozin）均含有硫糖苷結(jié)構(gòu)。因此，硫糖基類似物來代替氧糖苷已經(jīng)成為提高藥理活性的重要手段，但由于含硫官能團(tuán)強(qiáng)的親核性和催化劑毒性，往往導(dǎo)致該方法的立體選擇性控制較為困難。本課題組在前期全澤蘭素衍生物降糖藥物開發(fā)的基礎(chǔ)上（澤蘭素開鏈多聚體，制備方法及用途zl202211519521.9、一類澤蘭素查爾酮類化合物，制備方法及其應(yīng)用zl202310054740.2），進(jìn)一步研究了澤蘭素烯糖硫苷的合成方法及其降活性的用途，以期為糖尿病治療提供新型候選藥物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利旨在利用硫糖苷鍵將澤蘭素與糖結(jié)合起來，通過硫糖苷的藥理性質(zhì)來增強(qiáng)澤蘭素的降糖活性。本發(fā)明建立一條原料易得、操作簡單、條件溫和、路線短且產(chǎn)率高的合成路線，為澤蘭素烯糖硫苷類化合物相關(guān)研究提供原料基礎(chǔ)。
2、針對上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種澤蘭素烯糖硫苷類化合物，所述化合物的結(jié)構(gòu)式為，所述的r包括硅氧基（三異丙基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基等）、烷氧基（甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、芐氧基等）和酯基（甲酰氧基、乙酰氧基、叔丁氧羰基氧基、苯甲酰氧基等）。
3、在一些優(yōu)選的方案中，所述的澤蘭素烯糖硫苷類化合物選自下式中的任意一種：
4、。
5、本發(fā)明還提供一種澤蘭素烯糖硫苷類化合物的制備方法，包括如下步驟：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將澤蘭素硫醇和烯糖碳酸酯混合后加入催化劑，再加入配體，抽真空后，向其中加入三乙胺及甲苯，于室溫下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，tlc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，待澤蘭素硫醇應(yīng)完，終止反應(yīng)，快速淬滅、萃取、除水、減壓濃縮后經(jīng)柱層析純化得到澤蘭素烯糖硫苷類化合物。反應(yīng)式如下：
6、。
7、所述的r包括硅氧基、烷氧基、酯基；所述的硅氧基選自三異丙基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基或叔丁基二苯基硅氧基，所述的烷氧基選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基或芐氧基；所述的酯基選自甲酰氧基、乙酰氧基、叔丁氧羰基氧基或苯甲酰氧基。
8、所述的催化劑選自pd2(dba)3、pd(oac)2、pd(mecn)2cl2、pd(pph3)4中的任意一種。催化劑的用量為澤蘭素硫醇摩爾量的5~10?mol%。
9、所述的配體包括( r)-binap、( r)-tol-binap、( r)-meo-biphep、( r)-segphos、( r)-josiphos和( r, r)-me-duphos等中的任意一種。配體的用量為澤蘭素硫醇摩爾量的10~15mol%。
10、所述的( r)-構(gòu)型的手性配體有利于與鈀配位形成π-烯丙基絡(luò)合物中間體，更有利于高產(chǎn)率得到β-構(gòu)型的硫糖苷。
11、所述的溶劑選自甲苯、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)中的一種或兩種的組合。
12、反應(yīng)溫度為25~60℃，反應(yīng)時(shí)間為4~6小時(shí)。
13、本發(fā)明還提供一種抗α-葡萄糖苷酶的藥物，所述藥物為所述的澤蘭素烯糖硫苷類化合物。
14、所述的β-構(gòu)型的澤蘭素烯糖硫苷具備更好的降糖活性。
15、一種抗α-葡萄糖苷酶的藥物組合物，所述藥物組合物包括所述的澤蘭素烯糖硫苷類化合物。所述的組合物中包括本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠預(yù)知的賦形劑，如羧甲基纖維素、微晶纖維素、甘露醇、乳糖等。
16、上述中通過實(shí)現(xiàn)在α-葡萄糖苷酶的作用下水解產(chǎn)生葡萄糖和pnp來抑制α-葡萄糖苷酶。
17、本發(fā)明還提供一種制備治療糖尿病的藥物，包括所述的藥物或藥物組合物。
18、采用本發(fā)明的技術(shù)方案得到的反應(yīng)產(chǎn)物單一，產(chǎn)率高，容易分離，且具有良好的官能團(tuán)耐受性。本發(fā)明所制備的產(chǎn)品具有良好的降糖活性，有望能用于糖尿病的治療。
1.一種澤蘭素烯糖硫苷類化合物，其特征在于，所述化合物的結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的澤蘭素烯糖硫苷類化合物，其特征在于，所述的澤蘭素烯糖硫苷類化合物選自下式中的任意一種：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的澤蘭素烯糖硫苷類化合物的制備方法，其特征在于，澤蘭素硫醇和烯糖混合后加入催化劑，再加入配體，抽真空后充氮?dú)獗Ｗo(hù)，向其中加入三乙胺及甲苯，于室溫下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，tlc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，待澤蘭素硫醇應(yīng)完，終止反應(yīng)，快速淬滅、萃取、除水、減壓濃縮后經(jīng)柱層析純化得到澤蘭素烯糖硫苷類化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的澤蘭素烯糖硫苷類化合物的制備方法，其特征在于，所述的催化劑選自pd2(dba)3、pd(oac)2、pd(mecn)2cl2、pd(pph3)4中的任意一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的澤蘭素烯糖硫苷類化合物的制備方法，其特征在于，所述的配體包括(r)-binap、(r)-tol-binap、(r)-meo-biphep、(r)-segphos、(r)-josiphos或(r,r)-me-duphos中的任意一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的澤蘭素烯糖硫苷類化合物的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為25~60℃，反應(yīng)時(shí)間為4~6小時(shí)。
7.一種抗α-葡萄糖苷酶的藥物，其特征在于，所述藥物為權(quán)利要求1或2所述的澤蘭素烯糖硫苷類化合物。
8.一種抗α-葡萄糖苷酶的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括權(quán)利要求1或2所述的澤蘭素烯糖硫苷類化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物或權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，實(shí)現(xiàn)在α-葡萄糖苷酶的作用下水解產(chǎn)生葡萄糖和pnp來抑制α-葡萄糖苷酶。
10.一種制備治療糖尿病的藥物，其特征在于，包括權(quán)利要求7-9任一項(xiàng)所述的藥物或藥物組合物。