本發(fā)明屬于藥物合成，具體涉及一種鎖核酸中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
0、技術(shù)背景
1、核酸藥物是一類基于核酸分子（dna或rna）設(shè)計(jì)的新型治療劑，通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)控基因表達(dá)或直接修復(fù)遺傳缺陷來(lái)干預(yù)疾病進(jìn)程。這類藥物主要包括反義寡核苷酸（aso）、小干擾rna（sirna）、信使rna（mrna）及基因編輯工具（如crispr-cas9系統(tǒng)），其作用機(jī)制涵蓋基因沉默、靶向蛋白表達(dá)調(diào)控和基因組修飾等多重路徑。相較于傳統(tǒng)小分子藥物，核酸藥物具有高度特異性，可針對(duì)致病基因的mrna或非編碼rna進(jìn)行精準(zhǔn)干預(yù)，在罕見(jiàn)遺傳病、腫瘤、病毒感染及代謝性疾病治療中展現(xiàn)出突破性潛力。
2、近年來(lái)，隨著核酸藥物領(lǐng)域的迅速發(fā)展，核酸藥物的研發(fā)方向也從最開(kāi)始的孤兒藥向著廣譜藥進(jìn)發(fā)，對(duì)高親和力、高特異性及優(yōu)良生物穩(wěn)定性的核酸分子需求也在不斷增加；這意味著對(duì)于核酸藥物的產(chǎn)量需求將會(huì)開(kāi)始出現(xiàn)爆發(fā)性的增長(zhǎng)。
3、鎖核酸（lna）作為一種新型的核酸修飾分子，由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)和卓越的生物學(xué)性能，已成為研究和應(yīng)用的熱點(diǎn)；鎖核酸主要依靠化學(xué)手段制備；（3ar，5s，6s，6ar）-6-（芐氧基）-5-（（芐氧基）甲基）-2,2-二甲基-5-（（r）-氧并-2-基）四氫呋喃[2,3-d][1,3]二氧呋啉作為一種重要的制備鎖核酸的中間體，通常采用的是（modular?synthesis?ofconstrained?ethyl?(cet)?purine?and?pyrimidine?nucleosides?helen?blade,?derekbradley,?louis?diorazio,?timothy?evans,?barry?r.?hayter,?and?gareth?p.?howellthe?journal?of?organic?chemistry?2015?80?(10),?5337-5343）中提供的路線，具體如下所示：
4、
5、在這條路線的步驟一（key?step）步驟中脫保護(hù)選擇性較差，兩個(gè)保護(hù)基都被脫除的副產(chǎn)物占比較大，為了控制選擇脫保護(hù)也會(huì)導(dǎo)致原料反應(yīng)不完全，并且副產(chǎn)物與產(chǎn)物較難分離，后處理非常困難，另外，步驟二的的反應(yīng)條件也非常苛刻，上述原因?qū)е律鲜龊铣陕肪€的操作的難度很大，反應(yīng)產(chǎn)物的收率低，合成成本高居不下。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的目的是克服當(dāng)前技術(shù)中的不足，提供一種能夠在保證高產(chǎn)率和高純度的前提下，簡(jiǎn)化工藝流程、降低反應(yīng)成本，并兼顧環(huán)保和工藝穩(wěn)定性，從而推動(dòng)lna在更廣泛的生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用的鎖核酸中間體制備方法。
2、具體地，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：
3、一種式i化合物的制備方法，其包括如下步驟：式ii化合物在磺?；噭┘捌鋵?duì)應(yīng)的酸存在下，在溶劑反應(yīng)制備得到式i化合物；
4、其合成路線如下所示：
5、；
6、其中，r1選自芐基（bn），叔丁基二苯基硅基（tbdps），叔丁基二甲基硅基（tbs），三甲基硅基（tms），萘甲基，三苯甲基(tr)，對(duì)甲氧基三苯甲基(mmt)，二甲氧基三苯甲基(dmt)或四氫吡喃基（thp）中一種；
7、上述制備方法中所述的溶劑選自四氫呋喃（thf），2-甲基四氫呋喃（2-methf），二甲基亞砜（dmso），二氯甲烷（dcm），n,n-二甲基甲酰胺（dmf），n-甲基吡咯烷酮（nmp）,乙腈（mecn），1,2-二氯乙烷（dce），氯仿，甲基叔丁基醚和乙醚（et2o）中的一種或多種；
8、上述制備方法中，所述的磺?；噭┻x自甲基磺酰氯（mscl）和對(duì)甲苯磺酰氯（tscl）中的一種；當(dāng)磺酰化試劑選自甲基磺酰氯（mscl）時(shí)，對(duì)應(yīng)的酸為msoh（甲基磺酸）；當(dāng)磺?；噭┻x自對(duì)甲苯磺酰氯（tscl）時(shí)，對(duì)應(yīng)的酸為對(duì)甲苯磺酸（tsoh）。
9、本發(fā)明的有益效果：
10、1、本發(fā)明制備方法工藝條件簡(jiǎn)單，選擇性較高，目標(biāo)產(chǎn)物收率高，產(chǎn)品制造成本低，更有利于大量生產(chǎn)。
1.一種式i化合物的制備方法，其特征在于，其包括如下步驟：式ii化合物在磺?；噭┘捌鋵?duì)應(yīng)的酸存在下，在溶劑反應(yīng)制備得到式i化合物；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，上述制備方法中所述的溶劑選自四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，二甲基亞砜，二氯甲烷，n,n-二甲基甲酰胺，n-甲基吡咯烷酮,乙腈，1,2-二氯乙烷，氯仿，甲基叔丁基醚和乙醚中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的磺?；噭┻x自甲基磺酰氯和對(duì)甲苯磺酰氯中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的磺?；噭?duì)應(yīng)的酸選自甲基磺酸或?qū)妆交撬帷?/p>
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的溶劑選自四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃中一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，溶劑與式ii的體積比為3~6：1，磺酰化試劑與式ii的摩爾比為1.1~1.2：1，磺酰化試劑對(duì)應(yīng)的酸與式ii的摩爾比為1.3~1.5：1。