本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)和化學(xué)及制藥工業(yè)領(lǐng)域，具體而言本發(fā)明涉及一種利托那韋(ritonavir)或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物與奈瑪特韋(nirmatrelvir)或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的新的藥物組合物，以及包含所述藥物組合物的藥品。

背景技術(shù)：

1、根據(jù)世界衛(wèi)生組織(who)的數(shù)據(jù)，新的傳染性病毒疾病已經(jīng)以驚人的速度出現(xiàn)，自20世紀(jì)70年代以來(lái)，已發(fā)現(xiàn)約40種新的傳染性病毒疾病。一些最危險(xiǎn)的新出現(xiàn)的病毒包括：2002年至2003年的嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(sars-cov)、2009年的豬流感病毒(a/h1n1)、2012年的中東呼吸綜合征(mers)冠狀病毒、2013年至2015年的埃博拉病毒流行、2016年至2017年的寨卡病毒大流行，以及現(xiàn)在導(dǎo)致covid-19大流行的sars-cov2。除了這些新發(fā)現(xiàn)的病原體外，以前公認(rèn)的病毒感染，包括大流行性流感、黃熱病、麻疹等，繼續(xù)通過(guò)新流行病的發(fā)生構(gòu)成威脅(david?a.schwartz.prioritizing?the?continuing?globalchallenges?to?emerging?and?reemerging?viral?infections//front.virol.-2021)。

2、系統(tǒng)發(fā)育分析表明，一些單鏈(+)rna病毒可被歸類(lèi)為小核糖核酸病毒樣超簇，包括屬于小核糖核酸科(picornaviridae)、杯狀病毒科(caliciviridae)和冠狀病毒科(coronaviridae)的病毒。小核糖核酸病毒樣超簇病毒的一個(gè)共同特征是它們?cè)诖x中利用3c或3c樣蛋白酶(分別為3cpro或3clpro)。保守的3cpro或3clpro位點(diǎn)可能成為開(kāi)發(fā)針對(duì)小核糖核酸病毒樣超簇病毒的廣譜抗病毒藥品的有吸引力的靶標(biāo)(yunjeong?kim?etal.broad-spectrum?antivirals?against?3c?or?3c-like?proteases?ofpicornaviruses,noroviruses,and?coronaviruses//j?virol.-2012.-86(21),p.11754–11762)。

3、sars-cov2病毒已被確定為是covid-19的病原體，這是一種伴隨急性呼吸道疾病的嚴(yán)重病毒性傳染病。冠狀病毒大流行于2019年12月在全球范圍內(nèi)開(kāi)始。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每天有數(shù)十萬(wàn)例病例和數(shù)千例死亡病例。截至2021年10月11日，病例數(shù)為2.51億人，并且死亡人數(shù)已超過(guò)500萬(wàn)。自全球大流行爆發(fā)以來(lái)，全球人類(lèi)健康和全球經(jīng)濟(jì)都受到了嚴(yán)重?fù)p害。大流行對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)構(gòu)成了挑戰(zhàn)，迫切需要制定有效的預(yù)防和治療病毒疾病的戰(zhàn)略，并建立靶向藥品的政府儲(chǔ)備庫(kù)。由于缺乏針對(duì)新病毒及其高度變異性病毒的特異性治療，因此迫切需要開(kāi)發(fā)新藥。除了現(xiàn)有的療法外，還需要對(duì)病毒有直接作用的特定藥品，從而緩解疾病癥狀、加速疾病的消退、阻斷感染的傳播、降低出現(xiàn)臨床并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

4、一種有前景的抑制sars-cov2病毒的方法是抑制sars-cov2蛋白酶，該蛋白酶也被稱(chēng)為3c樣蛋白酶(3cl或3clpro)。抑制3cl蛋白酶防止了病毒的復(fù)制。由式(i)表征的奈瑪特韋在蛋白水解階段抑制蛋白酶中半胱氨酸殘基的活性。3clpro負(fù)責(zé)病毒脂蛋白的切割過(guò)程，包括3clpro本身、plpro(木瓜蛋白酶樣蛋白酶)和14種其他蛋白質(zhì)。在小鼠適應(yīng)性sars-cov-2模型的臨床前研究中，該分子顯示出高抗病毒活性。此外，從現(xiàn)有技術(shù)中已知，奈瑪特韋表現(xiàn)出對(duì)各種3c樣蛋白酶而不僅僅是sars-cov-2的抑制能力，這突顯了將其用于其他人類(lèi)病毒的可能性。

5、

6、式(i)的化合物

7、世界各地都在緊急尋找有效對(duì)抗sars-cov-2病毒的藥品。尋找治療新型冠狀病毒感染的藥品的有效方法之一(尤其)是分析現(xiàn)有的抗病毒藥品。例如，利巴韋林、干擾素、法匹拉韋以及利托那韋、洛匹那韋/利托那韋等多種藥品已用于治療先前的人類(lèi)冠狀病毒感染，其中許多藥品目前用于治療covid-19。

8、利托那韋，式(ii)的化合物，是hiv蛋白酶的擬肽抑制劑。

9、

10、式(ii)的化合物

11、利托那韋在限制其他蛋白酶抑制劑的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)方面起著重要作用。因此，利托那韋經(jīng)常與其他活性劑聯(lián)合使用。使用低劑量的利托那韋作為藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑，可以延長(zhǎng)主要蛋白酶抑制劑的給藥間隔(每天一次或每天兩次)，同時(shí)改善藥丸負(fù)擔(dān)，并且在治療hiv時(shí)，與未增強(qiáng)的藥品相比，療效提高且具有降低抗藥性的可能性(mark?w.h.,et?al.,ritonavir-boosted?protease?inhibitors?in?hiv?therapy.//annals?of?medicine.-2011.-43:5.-p.375-388)。

12、利托那韋也可用于治療丙型病毒性肝炎。因此，使用那拉匹韋聯(lián)合利托那韋和索非布韋治療慢性丙型肝炎已被證明具有很高的療效(klimova?e.a.,et?al.,narlaprevir,ritonavir?and?sofosbuvir?in?patients?with?chronic?hepatitis?c?infected?withgenotype?1of?the?virus,withoutliver?cirrhosis//infectious?diseases：news,opinions,training.-2020.-vol.9,no.1.-p.50-56)。直接作用的抗病毒藥品帕立普韋、利托那韋、奧比他韋和達(dá)沙布韋已被證明對(duì)hcv相關(guān)的代償性肝硬化患者具有高效性和良好的耐受性(ambalov?yu.m.,et?al.,combined?use?of?direct?antiviral?drugs-paritraprevir,ritonavir,ombitasvir?and?dasabuvir?in?the?treatment?of?patientswith?hcv-deterministic?compensated?cirrhosis?in?real?clinicalpractice.medical?bulletin?of?the?south?of?russia.-2018.-9(2).-p.88-91)。

13、據(jù)報(bào)道，洛納法尼與低劑量利托那韋聯(lián)合使用，并添加聚乙二醇干擾素α，可有效治療慢性丁型肝炎患者(cihan?yurdaydin?et?al.,a?phase?ii?dose?finding?study?oflonafarnib?and?ritonavir?with?or?without?interferon?alpha?for?chronic?deltahepatitis\\hepatology.-2022.-75(6).-p.1551-1565)。

14、利托那韋目前用于增加奈瑪特韋的血漿濃度。利托那韋本身對(duì)sars-cov-2無(wú)活性(nirmatrelvir?and?ritonavir?for?covid-19.aust?prescr.-2022.-45(2):61)。利托那韋作為一種cyp3a抑制劑，可以下調(diào)奈瑪特韋的代謝，因此奈瑪特韋聯(lián)合利托那韋時(shí)具有最大的治療效果。在有進(jìn)展為嚴(yán)重covid-19的高風(fēng)險(xiǎn)的非住院成人中，奈瑪特韋與利托那韋聯(lián)合用藥可有效降低進(jìn)展為嚴(yán)重covid-19的風(fēng)險(xiǎn)(lamb?yn.nirmatrelvir?plusritonavir:first?approval.drugs.-2022.-82(5).-p.585-591)。

15、目前，輝瑞公司已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種聯(lián)合抗病毒藥品帕羅維德(paxlovid)，其以奈瑪特韋片和利托那韋片組合的形式制造，用于治療covid-19。該組合中添加利托那韋以增強(qiáng)主要成分奈瑪特韋的作用。盡管這種藥品是有效的，但這種藥品的工藝和物理化學(xué)性質(zhì)尚未得到充分研究。

16、目前，迫切需要開(kāi)發(fā)替代制劑和工藝，以生產(chǎn)一種同時(shí)含有奈瑪特韋和利托那韋的藥品，并改善其工藝和物理化學(xué)性質(zhì)。

17、在開(kāi)發(fā)藥品時(shí)，重要的是藥品的成分具有一定的令人滿意的物理化學(xué)和工藝特性，同時(shí)展示其藥理活性。此類(lèi)組合物必須能夠在各種條件下有效儲(chǔ)存相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，且活性劑或活性劑混合物的物理化學(xué)性質(zhì)不會(huì)發(fā)生顯著變化。

18、為了向民眾提供快速和高質(zhì)量的援助，有必要建立抗病毒藥品儲(chǔ)備，而這依賴于藥品是否能夠長(zhǎng)期儲(chǔ)存。也就是說(shuō)，此類(lèi)藥品必須具有最佳的工藝和物理化學(xué)性質(zhì)，包括在各種氣候條件下(包括高溫、高濕度、光照等壓力條件下)長(zhǎng)時(shí)間的高穩(wěn)定性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、控制材料的物理化學(xué)和工藝特性對(duì)開(kāi)發(fā)合理的、經(jīng)濟(jì)上有利的現(xiàn)代藥品生產(chǎn)工藝具有全球影響。固體劑型(片劑、糖衣丸劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑等)生產(chǎn)中至關(guān)重要的參數(shù)是各單個(gè)物質(zhì)以及它們的混合物的工藝和物理化學(xué)性質(zhì)。

2、藥物制劑和包含所述制劑的藥品的散裝材料(bulk?material)的物理化學(xué)性質(zhì)包括溶解度、反應(yīng)性、吸濕性、穩(wěn)定性、親水性、密度、形狀、尺寸、顆粒表面的性質(zhì)、顆粒的比表面積、接觸摩擦系數(shù)、潤(rùn)濕性、粘附力、內(nèi)聚力、靜電和表面活性。對(duì)于藥物組合物中物質(zhì)的適當(dāng)組合，考慮其物理化學(xué)性質(zhì)至關(guān)重要，這既能避免因藥品生產(chǎn)和儲(chǔ)存過(guò)程中物質(zhì)的相互作用而導(dǎo)致雜質(zhì)的生成，又能盡量減少藥品生產(chǎn)過(guò)程中物質(zhì)降解的風(fēng)險(xiǎn)。

3、即使是少量的，藥物雜質(zhì)也會(huì)對(duì)患者的健康造成嚴(yán)重的不良影響，影響藥品的作用和療效。藥物的降解雜質(zhì)可能會(huì)對(duì)藥品的質(zhì)量產(chǎn)生多種負(fù)面影響。例如，雜質(zhì)可能會(huì)導(dǎo)致與其他活性劑和/或藥用賦形劑的不相容性和/或負(fù)面相互作用，并縮短藥品的保質(zhì)期。藥品中的雜質(zhì)(包括藥品中活性劑的相關(guān)雜質(zhì))有時(shí)會(huì)改變藥品成分的物理化學(xué)性質(zhì)，這使得預(yù)測(cè)藥品的療效變得困難。此外，雜質(zhì)的存在會(huì)改變藥品的藥理學(xué)性質(zhì)，包括藥代動(dòng)力學(xué)。在一些情況下，雜質(zhì)會(huì)顯著降低藥品的治療效果，同時(shí)具有毒性作用，這可能會(huì)不可預(yù)測(cè)地表現(xiàn)出來(lái)。雜質(zhì)對(duì)藥品的所述影響對(duì)患者的安全構(gòu)成威脅，并降低藥品的耐受性。

4、藥物制劑和包含所述制劑的藥品中的散裝材料的工藝/工藝性能包括可塑性、強(qiáng)度、堆積密度、彈性、粘度、壓實(shí)度、流動(dòng)性、濕度、崩解性、分散性、孔隙率、壓縮性、從基質(zhì)中擠出的力、組成的均勻性、藥品中活性劑的分布等。一套均衡選擇的材料的結(jié)構(gòu)和機(jī)械特性直接保證了成品藥的質(zhì)量。

5、在藥品生產(chǎn)中控制散裝材料的摩擦系數(shù)可以估計(jì)片劑的磨損程度。壓片機(jī)壓制工具的選擇取決于散裝材料的摩擦系數(shù)。接觸摩擦系數(shù)的值越高，設(shè)備應(yīng)越耐磨。

6、固體藥物制劑中的成分及其混合物的潤(rùn)濕性表征了它們與各種液體(主要是水)相互作用的能力?？刂浦苿┑臐?rùn)濕性可以合理地制定工藝過(guò)程策略，避免組合物不必要地吸收液體，避免因與空氣中的蒸汽接觸而積水?；谶@一特性，選擇造粒技術(shù)。不易潤(rùn)濕的散裝材料是干燥造粒的，潤(rùn)濕良好的散裝材料可以干燥和濕潤(rùn)造粒。由具有良好潤(rùn)濕性的散裝材料可以制造出具有良好崩解性的藥品(片劑最重要的特性，藥品活性劑在人體消化道中的釋放動(dòng)力學(xué)取決于此)。還值得注意的是，由于片劑不受控制地吸收水分，因此可以觀察到膨脹、結(jié)構(gòu)和組合物必要的工藝性能的喪失、混合物中成分質(zhì)量劣化(包括物質(zhì)水解，導(dǎo)致雜質(zhì)形成)等負(fù)面影響。

7、藥品生產(chǎn)過(guò)程中散裝材料過(guò)度帶電的現(xiàn)象可能會(huì)對(duì)工藝過(guò)程產(chǎn)生負(fù)面影響。在不良現(xiàn)象中，可能會(huì)觀察到設(shè)備污染、活性劑的組成和分布的均勻性受到破壞、成品藥的工藝特性不盡如人意。在藥物制劑的壓制過(guò)程中，不僅會(huì)發(fā)生表面摩擦和空間取向的壓縮，還會(huì)隨表面電荷的出現(xiàn)發(fā)生極化。當(dāng)顆粒與壓片機(jī)模具的壁接觸或顆粒彼此接觸時(shí)，會(huì)產(chǎn)生接觸電位差。接觸電位差越大，凝聚力就越強(qiáng)。疏水性物質(zhì)的凝聚能力低于親水性物質(zhì)，因?yàn)樗鼈兊谋砻骐妼?dǎo)率較低。

8、在開(kāi)發(fā)工藝過(guò)程中，控制分?jǐn)?shù)(粒度)組成非常重要，因?yàn)檫@一特征與藥物制劑的流動(dòng)性相關(guān)，因此直接影響壓片機(jī)的規(guī)律性操作、所得片劑質(zhì)量的穩(wěn)定性、活性劑給藥的準(zhǔn)確性、片劑的質(zhì)量特征(包括外觀、物理化學(xué)和工藝性質(zhì))。

9、所有散裝材料的基本特征是密度。已知藥物制劑中使用的散裝材料的堆積密度，就可以計(jì)算它們的體積，并相應(yīng)地在設(shè)計(jì)容器或分配器以及膠囊和片劑時(shí)，計(jì)算填充高度。通過(guò)控制此參數(shù)，可以輕松計(jì)算一劑、一部分或一個(gè)包裝的質(zhì)量，從而確定封裝器或壓片機(jī)以及任何其他包裝設(shè)備的劑量，這對(duì)于工藝過(guò)程的有效開(kāi)發(fā)是必須的。

10、在藥品生產(chǎn)中除了密度之外，控制材料的孔隙率和壓實(shí)系數(shù)也很重要，因?yàn)樯⒀b材料在壓力下壓縮的能力，以及具有規(guī)定特性的成品藥的形成取決于這些參數(shù)。反過(guò)來(lái)，散裝材料的壓縮能力取決于顆粒的形狀，以及它們?cè)趬毫ο乱苿?dòng)和變形的能力。特別地，壓縮系數(shù)越高，按壓片劑團(tuán)所花費(fèi)的時(shí)間就越多，而將片劑推出模具通道深度所需的力也會(huì)增加。隨著堆積密度的增加，粉末的流動(dòng)性得到改善，但是對(duì)于最細(xì)顆粒的部分并非如此，由于內(nèi)部摩擦力的急劇增加，堆積密度和流動(dòng)性之間的關(guān)系可能會(huì)被破壞。

11、流動(dòng)性表征散裝材料在自身重力作用下從容器中倒出并均勻填充模具通道空間的能力。粉末形式的藥物組合物的流動(dòng)性取決于其濕度、顆粒的形狀和尺寸以及粒度組成。流動(dòng)性好的粉末易于配料和混合。如果材料的流動(dòng)性特性不盡如人意，則會(huì)出現(xiàn)與容器壁的粘附、材料流動(dòng)規(guī)律性的中斷和分布的不均勻性，最終導(dǎo)致片劑的規(guī)定質(zhì)量和密度的波動(dòng)。

12、形成穩(wěn)定、耐用、緊湊、均勻的藥品的可能性取決于散裝材料的壓縮性。反過(guò)來(lái)，壓縮性取決于原料顆粒的強(qiáng)度和彈性：這些特性越高，藥品在經(jīng)過(guò)壓縮過(guò)程后保持特性的可能性就越大。此外，散裝材料的壓縮性受到顆粒在靜電荷作用下被吸引的能力的影響。如果散裝材料的結(jié)構(gòu)包含極性化合物，則會(huì)表現(xiàn)出這種效果，因?yàn)榉菢O性化合物不易形成表面電荷。因此，散裝材料的壓縮性越好，包括片劑在內(nèi)的固體藥品的強(qiáng)度就越高。同時(shí)，當(dāng)從模具中彈出時(shí)，片劑的低強(qiáng)度會(huì)導(dǎo)致易碎或完全破壞，從而導(dǎo)致制造缺陷。

13、因此，可以得出結(jié)論，上述許多性質(zhì)是相互關(guān)聯(lián)的，直接影響藥品(包括固體形式的藥品)的質(zhì)量。對(duì)固體藥品及其生產(chǎn)材料(成分)的性質(zhì)進(jìn)行多學(xué)科研究，可以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)階段和操作的適當(dāng)機(jī)械化水平、活性物質(zhì)給藥的準(zhǔn)確性、藥品生產(chǎn)工藝的便攜性、活性劑和藥品的整體保存、難相容藥品的組合(聯(lián)合)、活性劑釋放的調(diào)節(jié)。

14、目前，不斷需要開(kāi)發(fā)改進(jìn)的固體劑型。特別是，用于形成固體藥品的組合物備受關(guān)注，這些組合物將具有更高、更均勻的活性劑釋放曲線，同時(shí)改善了物理化學(xué)性質(zhì)，包括藥品在儲(chǔ)存過(guò)程中的穩(wěn)定性。

15、本發(fā)明的技術(shù)問(wèn)題是開(kāi)發(fā)和研究一種通過(guò)抑制病毒3cl蛋白酶的活性治療和/或預(yù)防病毒疾病的藥品，該藥品具有改進(jìn)的工藝和物理化學(xué)特性。

16、發(fā)明人通過(guò)將利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及奈瑪特韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物組合在單一藥品中，并使組分均勻分布在所述藥品中，從而解決了所述技術(shù)問(wèn)題。

17、作為長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，發(fā)明人獲得并研究了新的組合藥品，其包含利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及奈瑪特韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，所述組合藥品具有改進(jìn)的工藝、物理化學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。

18、因此，本發(fā)明的技術(shù)成果是：

19、-提高包含利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及奈瑪特韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的組合制劑的穩(wěn)定性(包括在寬范圍的溫度和濕度下儲(chǔ)存期間、光穩(wěn)定性)；

20、-減少包含利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及奈瑪特韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的組合制劑在制劑儲(chǔ)存或藥品制造過(guò)程中形成的雜質(zhì)；

21、-改善包含利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及奈瑪特韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的組合制劑的藥代動(dòng)力學(xué)特性；

22、-在不降低治療活性的情況下，擴(kuò)大具有新的藥理學(xué)、物理化學(xué)和工藝性質(zhì)的抗病毒劑藥品庫(kù)。

23、發(fā)明人還研究了根據(jù)本發(fā)明的固體形式制劑的性質(zhì)，所述制劑包含利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及奈瑪特韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。作為大量實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，出乎意料地發(fā)現(xiàn)，包含利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及奈瑪特韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的制劑，在添加含量為制劑的約5.0至40.0重量％的至少一種選自纖維素衍生物的水不溶性聚合物、含量為制劑的約5.0至35.0重量％的至少一種選自乙烯基吡咯烷酮衍生物的水溶性聚合物、含量為制劑的約9.0至25.0重量％的至少一種二糖的情況下，表現(xiàn)出改善的壓縮特性，同時(shí)保持了良好的流動(dòng)性，沒(méi)有明顯的靜電現(xiàn)象，并且由這些組合物獲得的壓縮片劑具有最優(yōu)選的崩解特征。

24、下面給出本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)的定義。

25、除非另有規(guī)定，否則在本上下文中使用的所有技術(shù)和專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)在本領(lǐng)域中具有其普遍接受的含義。

26、在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“賦形劑”表示在藥品的生產(chǎn)、制備過(guò)程中使用的賦予藥品必要的物理化學(xué)性質(zhì)的無(wú)機(jī)或有機(jī)來(lái)源的物質(zhì)。

27、在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”是指包含治療活性劑或活性劑組合的組合物，如果需要，還包括至少一種藥學(xué)上可接受且藥理學(xué)上相容的賦形劑。

28、在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”是指該術(shù)語(yǔ)適用的物質(zhì)或組合物必須與組合物或藥品的其他成分在化學(xué)和/或毒理學(xué)上相容，并且對(duì)用該物質(zhì)或組合物治療的人是安全的。

29、在本發(fā)明的上下文中，“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明所要求保護(hù)的酸和堿的相對(duì)安全和無(wú)毒的有機(jī)和無(wú)機(jī)鹽。

30、在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“藥品”表示與人類(lèi)或動(dòng)物有機(jī)體接觸、滲透到人類(lèi)或動(dòng)物生物體的器官、組織中并用于預(yù)防或治療疾病的合成或天然來(lái)源的物質(zhì)或物質(zhì)混合物。藥品包括成品劑型的藥品，包括活性劑和至少一種賦形劑，旨在通過(guò)各種方法(例如但不限于口服、舌下給藥)施用到動(dòng)物或人體內(nèi)。合適的單位劑型包括(但不限于)口服形式：片劑、膠囊、丸劑、顆粒劑。

31、在本發(fā)明的上下文中，表述“呈固體形式”表示固體、致密或粘性稠度的藥物組合物和藥品，其中顆粒相互作用，使物質(zhì)保持其大小和形狀。

32、在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“雜質(zhì)”是藥物組合物和/或藥品中不是活性劑或賦形劑的任何成分。藥物組合物和/或藥品的質(zhì)量指標(biāo)表征藥物組合物和/或藥品中雜質(zhì)的含量，包括在活性劑(含相關(guān)雜質(zhì))合成過(guò)程中進(jìn)入藥物組合物和(或)藥品的殘留雜質(zhì)，在物質(zhì)、藥物組合物/藥品的生產(chǎn)過(guò)程中的雜質(zhì)(工藝雜質(zhì))，以及在儲(chǔ)存過(guò)程中物質(zhì)、藥品成分和/或藥品成分降解過(guò)程中形成的雜質(zhì)，并以百分比表示。雜質(zhì)的來(lái)源可能是試劑、催化劑、工藝設(shè)備、過(guò)濾材料的殘留物、用于合成藥物組合物和/或藥品成分以及生產(chǎn)藥物組合物/藥品的純化不足的原料。

33、在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“包括”、“包含(comprising、comprises)”是指所述藥物組合物和/或藥品包括所列成分，但不排除包括其他成分。

34、在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“有效量”是指，當(dāng)施用于受試者治療和/或預(yù)防疾病、或疾病或病癥的至少一種臨床癥狀時(shí)，此含量的物質(zhì)(以及物質(zhì)的組合)足以使這種治療和/或者預(yù)防對(duì)疾病、病癥或癥狀產(chǎn)生效果?！坝行Я俊比Q于疾病、病癥、和/或疾病或病癥的癥狀；疾病、病癥、和/或疾病或病癥的癥狀的嚴(yán)重程度；患者的臨床表現(xiàn)和一般健康狀況，以及需要此類(lèi)治療和/或預(yù)防的受試者的年齡和/或體重。

35、描述中使用的術(shù)語(yǔ)“大約”和“約”表示具體數(shù)值的大約正負(fù)10％。

36、在本發(fā)明的上下文中，“穩(wěn)定性”是指活性劑、藥物組合物或藥品在整個(gè)保質(zhì)期(儲(chǔ)存時(shí)間)和使用期內(nèi)，在既定的儲(chǔ)存條件下，將性能和質(zhì)量特征保持在規(guī)定范圍內(nèi)的能力?；钚詣?、藥物組合物或藥品的穩(wěn)定性是確保治療效果或沒(méi)有新的副作用的必要條件。

37、根據(jù)保存的性質(zhì)和質(zhì)量特征，區(qū)分以下類(lèi)型的活性劑、物質(zhì)、藥物組合物或藥品的穩(wěn)定性：

38、-化學(xué)穩(wěn)定性，其中活性劑的化學(xué)完整性和活性保持在規(guī)范規(guī)定的范圍內(nèi)；

39、-物理穩(wěn)定性，其中保留了活性劑、藥物組合物或藥品的主要物理性質(zhì)，包括外觀、味道、均勻性、溶解度、懸浮性等；

40、-微生物穩(wěn)定性，根據(jù)規(guī)定要求保持活性劑、藥物組合物或藥品的無(wú)菌性或微生物純度，或其組合物中包含的抗菌防腐劑的有效性在規(guī)定范圍內(nèi)；

41、-毒理學(xué)穩(wěn)定性，其中藥品的毒性沒(méi)有明顯增加；

42、-治療穩(wěn)定性，其中活性劑、藥物組合物或藥品的治療效果保持不變。

43、在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“乙烯基吡咯烷酮衍生物”表示包括n-乙烯基吡咯烷基酮的水溶性聚合物(這些聚合物的分子組成包括n-乙烯基吡咯烷酮單體)。

44、在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“纖維素衍生物”表示與纖維素具有一個(gè)或多個(gè)不同原子的化合物，例如，包括原子的同位素，官能團(tuán)，如烷基(飽和或不飽和)、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基(取代或未取代的)、醇、烷氧基、羰基(醛或酮)、羧基、酯、氨基(包括取代的)、硝基、亞硝基、腈、肼、酰胺、硫醇、硫化物、二硫化物、亞砜、砜基、鹵素原子；其中任何官能團(tuán)可以被另一個(gè)官能團(tuán)或原子取代；給定化合物的異構(gòu)體，包括結(jié)構(gòu)和空間異構(gòu)體(即幾何異構(gòu)體(如順式/反式異構(gòu)體)、光學(xué)異構(gòu)體(如r/s異構(gòu)體、d/l異構(gòu)體)、對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體、端基差向異構(gòu)體、動(dòng)態(tài)異構(gòu)體(如互變異構(gòu)體)、構(gòu)象異構(gòu)體)；給定化合物的各種固體形式，即鹽、溶劑合物，包括水合物。