本發(fā)明涉及原子量子簇(atomic?quantum?clusters)、特別是由5個(gè)零價(jià)過(guò)渡金屬原子組成的原子量子簇的治療用途。
背景技術(shù)：
1、氧化還原穩(wěn)態(tài)對(duì)于細(xì)胞存活是必需的。硫醇在維持氧化還原平衡中起重要作用。氨基酸半胱氨酸側(cè)鏈中的硫原子可以以多種不同的氧化態(tài)存在。在生理?xiàng)l件下，半胱氨酸的硫原子在硫醇和二硫化物狀態(tài)(分別是還原的和氧化的)之間可逆地轉(zhuǎn)變，但是向更高氧化態(tài)(除了磺酸之外)的轉(zhuǎn)變是不可逆的，這意味著蛋白質(zhì)僅可通過(guò)合成新的蛋白質(zhì)來(lái)替代。在其不同隔室(僅除了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之外)中的細(xì)胞是持續(xù)減少的蛋白質(zhì)，其在氧的存在下自發(fā)氧化。在細(xì)胞內(nèi)，蛋白質(zhì)功能取決于它們的硫氧化態(tài)。存在兩個(gè)重疊的系統(tǒng)，谷胱甘肽和硫氧還蛋白系統(tǒng)，它們?cè)谡麄€(gè)進(jìn)化過(guò)程中被很好地保存下來(lái)，并且發(fā)揮功能使蛋白質(zhì)半胱氨酸保持為功能性還原態(tài)。
2、在細(xì)胞的正常代謝期間產(chǎn)生了活性氧類別(ros)，谷胱甘肽和硫氧還蛋白系統(tǒng)通過(guò)保持還原態(tài)來(lái)保護(hù)細(xì)胞免于氧化損傷。如果ros水平升高并超過(guò)谷胱甘肽和硫氧還蛋白系統(tǒng)的緩沖能力，則可發(fā)生信號(hào)通路和基因表達(dá)的激活，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡?；钚栽鲋承阅[瘤細(xì)胞顯示出呼吸增加和因而顯示出較高的ros水平。而且，人類腫瘤顯示出血管形成不足，這促成葡萄糖饑餓和ros增加(歸因于氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡)。
3、wo2012/059572描述了至少一種aqc和至少一種抗腫瘤藥的組合，用于預(yù)防和/或治療細(xì)胞增殖性病癥。該申請(qǐng)描述了由2至25個(gè)零價(jià)過(guò)渡金屬原子組成的aqcs，其對(duì)癌細(xì)胞系具有細(xì)胞毒性和抗增殖作用，因此可用于與抗腫瘤劑組合以治療細(xì)胞增殖性病癥。
4、本發(fā)明的一個(gè)目的是提供aqcs的改善的治療組合物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、發(fā)明簡(jiǎn)述
2、在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療細(xì)胞增殖性病癥的組合物，其包含由5個(gè)零價(jià)過(guò)渡金屬原子組成的原子量子簇(aqcs)。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了如本文定義的組合物在制備用于治療細(xì)胞增殖性病癥的藥物組合物中的用途。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含由5個(gè)零價(jià)過(guò)渡金屬原子組成的原子量子簇(aqcs)的組合物作為用于增殖性細(xì)胞的放射療法增敏劑的用途。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了預(yù)防或治療細(xì)胞增殖性病癥的方法，該方法包括給需要其的患者施用治療有效量的如本文定義的組合物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了預(yù)防或治療細(xì)胞增殖性病癥的方法，該方法包括給需要其的患者施用治療有效量的包含由5個(gè)零價(jià)過(guò)渡金屬原子組成的原子量子簇(aqcs)的組合物，其中所述方法不包括用另外的抗腫瘤藥治療所述患者。
3、在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了預(yù)防或治療細(xì)胞增殖性病癥的方法，該方法包括給需要其的患者施用治療有效量的包含由5個(gè)零價(jià)過(guò)渡金屬原子組成的原子量子簇(aqcs)的組合物與放射療法的組合。
4、這些及其它方面更詳細(xì)地描述在下述說(shuō)明書(shū)中。
1.用于治療細(xì)胞增殖性病癥的組合物，其包含由5個(gè)零價(jià)過(guò)渡金屬原子組成的原子量子簇(aqcs)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用于所述用途的組合物，其與放射療法組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用于所述用途的組合物，其用于與放射療法同時(shí)或依次施用。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的用于所述用途的組合物，其中所述放射療法是外部射束放射療法。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的用于所述用途的組合物，其中所述組合物不與抗腫瘤藥組合使用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的用于所述用途的組合物，其中所述aqcs是所述組合物的唯一活性成分。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的用于所述用途的組合物，用作單一化學(xué)療法。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的組合物，用于與另外的治療劑、例如抗腫瘤劑組合使用，所述抗腫瘤劑選自：烷化劑(例如氮芥類似物、亞硝基脲、烷基磺酸鹽、含鉑化合物、乙烯亞胺和咪唑并四嗪)、細(xì)胞毒性抗生素(例如蒽環(huán)霉素或放線菌素)、植物生物堿和其它天然產(chǎn)物(例如喜樹(shù)堿衍生物、表鬼臼毒素、紫杉烷和長(zhǎng)春花生物堿)、抗代謝物(例如胞苷類似物、葉酸類似物、嘌呤類似物、嘧啶類似物、脲衍生物)和用于靶向療法的藥物(例如激酶抑制劑和單克隆抗體)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的用于所述用途的組合物，其中所述金屬原子選自ag、au、cu、pt、fe、cr、pd、ni、rh、pb、ir、ru、os、co、ti、v或其任意組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用于所述用途的組合物，其中所述金屬原子選自ag、au、cu、pt或其任意組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或權(quán)利要求10的用于所述用途的組合物，其中所述金屬原子為ag。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的用于所述用途的組合物，其中所述組合物包含大于50％的由5個(gè)零價(jià)過(guò)渡金屬原子組成的aqcs。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的用于所述用途的組合物，其中細(xì)胞增殖性病癥是腫瘤和/或癌癥。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用于所述用途的組合物，其中所述癌癥選自腦癌、肺癌、乳癌或結(jié)腸癌。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的用于所述用途的組合物，其中所述癌癥選自腦癌。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的用于所述用途的組合物，其中所述細(xì)胞增殖性病癥包含ras突變。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的用于所述用途的組合物，其中所述ras突變是kras突變。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的用于所述用途的組合物，其中所述組合物包含可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的用于所述用途的組合物，其與由3個(gè)零價(jià)過(guò)渡金屬原子組成的aqcs組合。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的用于所述用途的組合物，其：(i)基本上不含由多于5個(gè)零價(jià)過(guò)渡金屬原子組成的aqcs，(ii)基本上不含由少于5個(gè)零價(jià)過(guò)渡金屬原子組成的aqcs，和/或(iii)基本上不含金屬離子。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的用于所述用途的組合物，其中所述組合物中存在的aqcs有大于約95％由5個(gè)零價(jià)過(guò)渡金屬原子組成。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的組合物，用于預(yù)防和/或治療癌癥轉(zhuǎn)移。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的組合物，用于預(yù)防和/或治療癌癥的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或權(quán)利要求23的組合物，用于預(yù)防和/或治療肺癌轉(zhuǎn)移。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)的用于所述用途的組合物，其經(jīng)口服、靜脈內(nèi)或皮下施用。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)的組合物在制備用于治療細(xì)胞增殖性病癥的藥物組合物中的用途。
27.包含由5個(gè)零價(jià)過(guò)渡金屬原子組成的原子量子簇(aqcs)的組合物作為用于增殖性細(xì)胞的放射療法增敏劑的用途。