本技術涉及用于治療癌癥的抗dll3藥劑的劑量和施用。

背景技術：

1、小細胞肺癌(sclc)是一種侵襲形式的肺癌，預后差且治療選擇有限，并代表約10％-15％的肺癌。數(shù)十年來，生存率仍然很低，只有5％的sclc患者存活五年，這在很大程度上是由于缺乏新的療法來對抗這種形式的肺癌。大約三分之一的患者表現(xiàn)為局限期疾病。大多數(shù)患者表現(xiàn)為廣泛期疾病，定義為腫瘤只存在于胸部的一側，并且其適合于單一的輻射場。這些期影響了可利用的治療方案，其中局限期疾病用化療和輻射治療，而廣泛期疾病僅用化療治療。具有淋巴瘤樣特征的彌散性、轉移性腫瘤是sclc的標志。

2、患者通常對目前的一線療法(包括依托泊苷和順鉑)反應良好，但化學抗性疾病總是很快復發(fā)，對于此目前沒有可用的治療選擇。復發(fā)性難治性情況的預后非常差，具有快速的疾病進展和少于六個月的短期中值存活期。此外，sclc患者有高的并發(fā)癥率，包括高血壓、心臟病、糖尿病和腫瘤伴隨綜合征。這些，再加上典型的高齡sclc患者，影響了患者忍受嚴酷化療方案的能力，進一步限制了治療選擇。

3、δ樣3(dll3)是一種在sclc中差異表達的1型跨膜蛋白和非經(jīng)典notch配體。使用免疫組織化學(ihc)，85％的sclc腫瘤對dll3(模式與膜性表達和胞漿表達一致)染色陽性。相比之下，在正常腦、胰島和垂體中用胞質染色模式檢測到低水平的dll3蛋白表達(saunders等人,sci?transl?med.[科學轉化醫(yī)學]7:302ra136(2015))。dll3是開發(fā)針對sclc的靶向t細胞的療法的新型和有希望的靶標。

4、對于開發(fā)治療sclc的療法，存在未滿足的醫(yī)療需求。

技術實現(xiàn)思路

1、基于本文提供的披露內容，本領域技術人員將認知到、或僅使用常規(guī)實驗就能夠確定本文所述發(fā)明的特定實施例的許多等效實施例。此類等效實施例意在由以下實施例(e)涵蓋。

2、e1：一種治療dll3陽性癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用抗dll3藥劑，其中以0.3mg至100mg，從3mg至200mg或100mg每兩周一次的劑量施用抗dll3藥劑。

3、e2：一種治療dll3陽性癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用抗dll3藥劑，其中所述抗dll3藥劑根據(jù)以下方案施用：a)第1天從0.3mg至100mg、0.5mg至10mg、或1mg的第一劑量，b)第8天從0.3mg至100mg、從3至200mg、或100mg的第二劑量，以及c)從第15天開始并且之后每兩周一次的從0.3mg至100mg、從3mg至200mg、或100mg的一個或多個的后續(xù)劑量，并且其中所述第二劑量和后續(xù)劑量相同，且高于所述第一劑量。

4、e3：一種治療dll3陽性癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用抗dll3藥劑，其中所述抗dll3藥劑根據(jù)以下兩種方案中的一種施用：

5、方案i：a)第1天從0.5mg至10mg或1mg的第一劑量(磨合劑量)，b)第4天從3mg至100mg或從25mg至50mg的第二劑量(階梯劑量)，c)第8天從3mg至200mg或100mg的第三劑量(階梯劑量)，以及d)從第15天開始并且之后每兩周一次的從3mg到200mg或100mg的一個或多個后續(xù)劑量(目標劑量)，并且其中所述第二劑量高于所述第一劑量，并且所述第三劑量和所述后續(xù)劑量相同，且與所述第二劑量相同或高于所述第二劑量；或

6、方案ii：a)第1天從0.5mg至10mg或1mg的第一劑量(磨合劑量)，b)第8天從3mg至100mg或25mg至50mg的第二劑量(階梯劑量)，c)第15天從3mg至200mg或100mg的第三劑量(階梯劑量)，以及c)從第29天開始并且之后每兩周一次的從3mg到200mg或100mg的一個或多個后續(xù)劑量(目標劑量)，并且其中所述第二劑量高于所述第一劑量，并且所述第三劑量和所述后續(xù)劑量相同，且高于所述第二劑量。

7、e4：一種治療dll3陽性癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用抗dll3藥劑，其中所述抗dll3藥劑根據(jù)以下方案施用：a)第1天從0.5mg至10mg或1mg的第一劑量(磨合劑量)，b)第4天從3mg至100mg或25mg的第二劑量(階梯劑量)，c)第8天從3mg至100mg或50mg的第三劑量(階梯劑量)，d)第15天從3mg至200mg或100mg的第四劑量(階梯劑量)，以及e)從第29天開始并且之后每兩周一次的從3mg到200mg或100mg的一個或多個后續(xù)劑量(目標劑量)，并且其中所述第二劑量高于所述第一劑量，所述第三劑量高于所述第二劑量，并且所述第四劑量和所述后續(xù)劑量相同，且與所述第三劑量相同高于所述第三劑量。

8、e5：一種治療dll3陽性癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用抗dll3藥劑，其中所述抗dll3藥劑根據(jù)以下方案施用：a)第1天從0.5mg至10mg的第一劑量(磨合劑量)，b)第4天從3mg至200mg的第二劑量(階梯劑量)，c)第8天從3mg至200mg的第三劑量(目標劑量)，以及d)從第15天開始并且之后每兩周一次的從3mg到200mg的一個或多個后續(xù)劑量(目標劑量)，并且其中所述第二劑量高于所述第一劑量，并且所述第三劑量和所述后續(xù)劑量相同，且與所述第二劑量相同。

9、e6：一種治療dll3陽性癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用抗dll3藥劑，其中所述抗dll3藥劑根據(jù)以下方案施用：a)第1天從0.5mg至10mg的第一劑量(磨合劑量)，b)第4天從3mg至100mg的第二劑量(階梯劑量)，c)第8天從3mg至200mg的第三劑量(階梯劑量)，d)第15天從3mg至200mg的第四劑量(目標劑量)，以及e)從第29天開始并且之后每兩周一次的從3mg到200mg的一個或多個后續(xù)劑量(目標劑量)，并且其中所述第二劑量高于所述第一劑量，所述第三劑量高于所述第二劑量，并且所述第四劑量和所述后續(xù)劑量相同，且與所述第三劑量相同。

10、e7：如e1-e6中任一項所述的方法，其中所述抗dll3陽性癌癥為小細胞肺癌(sclc)。

11、e8：如e1-e7中任一項所述的方法，其中所述抗dll3陽性癌癥是復發(fā)性/難治性(rr)sclc或廣泛性疾病(ed)sclc。

12、e9：如e1-e8中任一項所述的方法，其中所述抗-dll3藥劑是包含兩個結合結構域的雙特異性抗體構建體：所述第一結構域與人dll3結合，并且所述第二結構域與人cd3結合。

13、e10：如e9所述的方法，其中所述dll3結合結構域與包含在seq?id?no:258的氨基酸序列內的人dll3的表位結合。

14、e11：如e9或e10所述的方法，其中所述dll3結合結構域包含(a)重鏈可變區(qū)(vh)，所述重鏈可變區(qū)包含：(i)vh互補性決定區(qū)1(cdr-h1)，其包含seq?id?no:31的氨基酸序列；(ii)cdr-h2，其包含seq?id?no:32的氨基酸序列；以及(iii)cdr-h3，其包含seq?id?no:33的氨基酸序列；和(b)輕鏈可變區(qū)(vl)，所述輕鏈可變區(qū)包含：(i)vl互補性決定區(qū)1(cdr-l1)，其包含seq?id?no:34的氨基酸序列；(ii)cdr-l2，其包含seq?id?no:35的氨基酸序列；以及(iii)cdr-l3，其包含seq?id?no:36的氨基酸序列。

15、e12：如e9-e11中任一項所述的方法，其中dll3結合結構域包含：(1)包含seq?idno:37的氨基酸序列的vh和包含seq?id?no:38的氨基酸序列的vl，或(2)包含seq?id?no:435的氨基酸序列的vh和包含seq?id?no:436的氨基酸序列的vl。

16、e13：如e9-e12中任一項所述的方法，其中dll3結合結構域的vh和vl通過接頭連接以形成單鏈fv(scfv)。

17、e14：如e13所述的方法，其中所述接頭包含選自seq?id?no:285-293中任一個的序列。

18、e15：如e13或e14所述的方法，其中所述接頭包含(gly4ser)x，其中x是1或更大的整數(shù)(例如1、2、3或4)。

19、e16：如e9-e15中任一項所述的方法，其中所述dll3結合結構域包含seq?id?no:39或seq?id?no:437的氨基酸序列。

20、e17：如e9-e16中任一項所述的方法，其中所述cd3結合結構域包含：(a)vh，其包含：包含seq?id?no:426的氨基酸序列的cdr-h1，包含seq?id?no:427的氨基酸序列的cdr-h2，和包含seq?id?no:428的氨基酸序列的cdr-h3；和vl，其包含：包含seq?id?no:423的氨基酸序列的cdr-l1，包含seq?id?no:424的氨基酸序列的cdr-l2，以及包含seq?id?no:425的氨基酸序列的cdr-l3。

21、e18：如e9-e17中任一項所述的方法，其中所述cd3結合結構域包含：包含seq?idno:429的氨基酸序列的vh和包含seq?id?no:430的氨基酸序列的vl。

22、e19：如e17或e18所述的方法，其中所述cd3結合結構域的vh和vl通過接頭連接以形成單鏈fv(scfv)。

23、e20：如e19所述的方法，其中所述接頭包含選自seq?id?no:285-293中任一個的序列。

24、e21：如e19或e20所述的方法，其中所述接頭包含(gly4ser)x，其中x是1或更大的整數(shù)(例如1、2、3或4)。

25、e22：如e17-e21中任一項所述的方法，其中所述cd3結合結構域包含seq?id?no:431的氨基酸序列。

26、e23：如e9-e22中任一項所述的方法，其中所述dll3結合結構域和所述cd3結合結構域通過接頭連接。

27、e24：如e23所述的方法，其中所述接頭是包含選自seq?id?no:285-293中任一個的序列的肽接頭。

28、e25：如e23或e24所述的方法，其中所述接頭是包含(gly4ser)x的肽接頭，其中x是1或更大的整數(shù)(例如，1、2、3或4)。

29、e26：如e9-e25中任一項所述的方法，其中所述抗dll3藥劑包含dll3結合結構域和cd3結合結構域。所述dll3結合結構域包含(a)重鏈可變區(qū)(vh)，所述重鏈可變區(qū)包含：(i)vh互補性決定區(qū)1(cdr-h1)，其包含seq?id?no:31的氨基酸序列；(ii)cdr-h2，其包含seqid?no:32的氨基酸序列；以及(iii)cdr-h3，其包含seq?id?no:33的氨基酸序列；和(b)輕鏈可變區(qū)(vl)，所述輕鏈可變區(qū)包含：(i)vl互補性決定區(qū)1(cdr-l1)，其包含seq?id?no:34的氨基酸序列；(ii)cdr-l2，其包含seq?id?no:35的氨基酸序列；以及(iii)cdr-l3，其包含seq?id?no:36的氨基酸序列。所述cd3結合結構域包含(a)vh，其包含：(i)包含seq?id?no:426的氨基酸序列的cdr-h1，(ii)包含seq?id?no:427的氨基酸序列的cdr-h2，和(iii)包含seq?id?no:428的氨基酸序列的cdr-h3；和(b)vl，其包含：(i)包含seq?id?no:423的氨基酸序列的cdr-l1，(ii)包含seq?id?no:424的氨基酸序列的cdr-l2，以及(iii)包含seq?idno:425的氨基酸序列的cdr-l3。

30、e27：如e9-e26中任一項所述的方法，所述dll3結合結構域包含含有seq?id?no:37的氨基酸序列的vh和含有seq?id?no:38的氨基酸序列的vl，并且所述cd3結合結構域包含含有seq?id?no:429的氨基酸序列的vh和含有seq?id?no:430的氨基酸序列的vl。

31、e28：如e9-e26中任一項所述的方法，所述dll3結合結構域包含含有seq?id?no:435的氨基酸序列的vh和含有seq?id?no:436的氨基酸序列的vl，并且所述cd3結合結構域包含含有seq?id?no:429的氨基酸序列的vh和含有seq?id?no:430的氨基酸序列的vl。

32、e29：如e9-e27中任一項所述的方法，其中所述dll3結合結構域包含seq?id?no:39的氨基酸并且所述cd3結合結構域包含seq?id?no:431的氨基酸。

33、e30：如e9-e26或e28中任一項所述的方法，所述dll3結合結構域包含seq?id?no:437的氨基酸并且所述cd3結合結構域包含seq?id?no:431的氨基酸。

34、e31：如e29所述的方法，其中所述抗dll3藥劑包含seq?id?no:40的氨基酸序列。

35、e32：如e30所述的方法，其中所述抗dll3藥劑包含seq?id?no:438的氨基酸序列。

36、e33：如e9-e32中任一項所述的方法，其中所述抗dll3藥劑進一步包含延長或增強所述抗dll3藥劑的血清半衰期的第三結構域。

37、e34：如e33所述的方法，其中所述第三結構域包含選自seq?id?no:541-548中任一個的氨基酸序列。

38、e35：如e9-e26、e28、e30、e32、e33或e35中任一項所述的方法，其中所述抗dll3藥劑包含seq?id?no:520的氨基酸。

39、e36：如e1或e7-e35中任一項所述的方法，其中所述抗dll3藥劑以以下劑量每兩周一次施用：從約0.3mg至約90mg、從約0.3mg至約80mg、從約0.3mg至約70mg、從約0.3mg至約60mg、從約0.3mg至約50mg、從約0.3mg至約40mg、從約0.3mg至約30mg、從約0.3mg至約20mg、從約0.3mg至約10mg、從約0.3mg至約3mg、從約0.3mg至約1mg、從約1mg至約100mg、從約1mg至約90mg、從約1mg至約80mg、從約1mg至約70mg、從約1mg至約60mg、從約1mg至約50mg、從約1mg至約40mg、從約1mg至約30mg、從約1mg至約20mg、從約1mg至約10mg、從約1mg至約3mg、從約3mg至約100mg、從約3mg至約90mg、從約3mg至約80mg、從約3mg至約70mg、從約3mg至約60mg、從約3mg至約50mg、從約3mg至約40mg、從約3mg至約30mg、從約3mg至約20mg、從約3mg至約10mg、從約3mg至約12mg、從約3mg至約15mg、從約10mg至約100mg、從約10mg至約90mg、從約10mg至約80mg、從約10mg至約70mg、從約10mg至約60mg、從約10mg至約50mg、從約10mg至約40mg、從約10mg至約30mg、從約10mg至約20mg、從約10mg至約15mg、從約20mg至約100mg、從約20mg至約90mg、從約20mg至約80mg、從約20mg至約70mg、從約20mg至約60mg、從約20mg至約50mg、從約20mg至約40mg、從約20mg至約30mg、從約30mg至約100mg、從約30mg至約90mg、從約30mg至約80mg、從約30mg至約70mg、從約30mg至約60mg、從約30mg至約50mg、或從約30mg至約40mg。

40、e37：如e1或e7-e35中任一項所述的方法，其中所述抗dll3藥劑以以下劑量每兩周一次施用：從約3mg至約100mg、從約10至約180mg、從約10至約150mg、從約30mg至約200mg、從約30mg至約180mg、從約30mg至約150mg、從約30mg至約120mg、從約50mg至約200mg、從約50mg至約180mg、從約50mg至約150mg、從約50mg至約120mg、從約70mg至約200mg、從約70mg至約180mg、從約70mg至約150mg、從約70mg至約120mg、從約90mg至約200mg、從約90mg至約180mg、從約90mg至約150mg、從約90mg至約120mg、從約100mg至約180mg、從約100mg至約150mg、或從約100mg至約120mg；或其中所述抗dll3藥劑以3mg、10mg、30mg或100mg的劑量每兩周一次施用。

41、e38：如e1或e7-e37中任一項所述的方法，其中所述抗dll3藥劑在28天的周期的第1天和第15天施用。

42、e39：如e2或e7-e35中任一項所述的方法，其中所述第二劑量和所述一個或多個后續(xù)劑量相同并且比所述第一劑量高至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少55倍、至少60倍、至少65倍、至少70倍、至少75倍、至少80倍、至少85倍、至少90倍、至少95倍、至少100倍、至少120倍、至少150倍、至少200倍。

43、e40：如e2、e7-e35或e39中任一項所述的方法，其中所述抗dll3藥劑的第一劑量中的每一個為從約0.5mg至約10mg、從約0.5mg至約8mg、從約0.5mg至約6mg、從約0.5mg至約4mg、從約0.5mg至約2mg、或約1mg，并且所述抗dll3藥劑的第二劑量和后續(xù)劑量可以為以下中任一個：從約0.3mg至約90mg、從約0.3mg至約80mg、從約0.3mg至約70mg、從約0.3mg至約60mg、從約0.3mg至約50mg、從約0.3mg至約40mg、從約0.3mg至約30mg、從約0.3mg至約20mg、從約0.3mg至約10mg、從約0.3mg至約3mg、從約0.3mg至約1mg、從約1mg至約100mg、從約1mg至約90mg、從約1mg至約80mg、從約1mg至約70mg、從約1mg至約60mg、從約1mg至約50mg、從約1mg至約40mg、從約1mg至約30mg、從約1mg至約20mg、從約1mg至約10mg、從約1mg至約3mg、從約3mg至約100mg、從約3mg至約90mg、從約3mg至約80mg、從約3mg至約70mg、從約3mg至約60mg、從約3mg至約50mg、從約3mg至約40mg、從約3mg至約30mg、從約3mg至約20mg、從約3mg至約10mg、從約3mg至約12mg、從約3mg至約15mg、從約10mg至約100mg、從約10mg至約90mg、從約10mg至約80mg、從約10mg至約70mg、從約10mg至約60mg、從約10mg至約50mg、從約10mg至約40mg、從約10mg至約30mg、從約10mg至約20mg、從約10mg至約15mg、從約20mg至約100mg、從約20mg至約90mg、從約20mg至約80mg、從約20mg至約70mg、從約20mg至約60mg、從約20mg至約50mg、從約20mg至約40mg、從約20mg至約30mg、從約30mg至約100mg、從約30mg至約90mg、從約30mg至約80mg、從約30mg至約70mg、從約30mg至約60mg、從約30mg至約50mg、從約30mg至約40mg、從約10mg至約180mg、從約10mg至約150mg、從約10mg至約120mg、從約30mg至約200mg、從約30mg至約180mg、從約30mg至約150mg、從約30mg至約120mg、從約50mg至約200mg、從約50mg至約180mg、從約50mg至約150mg、從約50mg至約120mg、從約70mg至約200mg、從約70mg至約180mg、從約70mg至約150mg、從約70mg至約120mg、從約90mg至約200mg、從約90mg至約180mg、從約90mg至約150mg、從約90mg至約120mg、從約100mg至約180mg、從約100mg至約150mg、以及從約100mg至約120mg。

44、e41：如e2、e7-e35、e39或e40中任一項所述的方法，其中所述抗dll3藥劑的第一劑量為1mg，所述抗dll3藥劑的第二劑量和后續(xù)劑量各自為3mg、10mg、30mg或100mg。

45、e42：如e3或e7-e35中任一項所述的方法，其中所述抗dll3藥劑的第一劑量為從約0.5mg至約8mg、從約0.5mg至約6mg、從約0.5mg至約4mg、從約0.5mg至約2mg、或1mg，所述抗dll3藥劑的第二劑量為從約3mg至約10mg、從約10mg至約100mg、從約10mg至約80mg、從約10mg至約60mg、從約20mg至約80mg、從約20mg至約60mg、從約25mg至約50mg、從約30mg至約80mg、從約30mg至約60mg、從約30mg至約40mg、從約40mg至約80mg、或從約40mg至約60mg，所述抗dll3藥劑的第三劑量和后續(xù)劑量可以為以下中任一個：從約3mg至約100mg、從約10mg至約180mg、從約10mg至約150mg、從約10mg至約120mg、從約30mg至約200mg、從約30mg至約180mg、從約30mg至約150mg、從約30mg至約120mg、從約50mg至約200mg、從約50mg至約180mg、從約50mg至約150mg、從約70mg至約200mg、從約70mg至約180mg、從約70mg至約150mg、從約70mg至約120mg、從約90mg至約200mg、從約90mg至約180mg、從約90mg至約150mg、從約90mg至約120mg、從約100mg至約180mg、從約100mg至約150mg、從約100mg至約120mg、或約100mg。

46、e43：如e3、e7-e35或e42中任一項所述的方法，其中所述抗dll3藥劑的第一劑量為1mg，所述抗dll3藥劑的第二劑量為從25mg至50mg或從45mg至70mg，并且所述抗dll3藥劑的第三劑量和后續(xù)劑量為100mg。

47、e44：如e3、e7-e35或e42中任一項所述的方法，其中第1天所述抗dll3藥劑的第一劑量為1mg，第4天所述抗dll3藥劑的第二劑量為25mg或50mg，第8天所述抗dll3藥劑的第三劑量為100mg，并且從第15天開始并且之后每兩周一次，所述抗dll3藥劑的后續(xù)劑量為100mg。

48、e45：如e4或e7-e35中任一項所述的方法，其中所述抗dll3藥劑的第一劑量為從約0.5mg至約8mg、從約0.5mg至約6mg、從約0.5mg至約4mg、從約0.5mg至約2mg、或1mg，所述抗dll3藥劑的第二劑量為從約3mg至約10mg、從約10mg至約100mg、從約10mg至約80mg、從約10mg至約60mg、從約10mg至約40mg、從約20mg至約80mg、從約20mg至約60mg、從約20mg至約40mg、或約25mg，所述抗dll3藥劑的第三劑量為從約3mg至約10mg、從約10mg至約100mg、從約10mg至約80mg、從10mg至約60mg、從約20mg至約100mg、從約20mg至約80mg、從約20mg至約60mg、從約30mg至約100mg、從約30mg至約80mg、從約30mg至約60mg、從約40mg至約100mg、從約40mg至約80mg、從約40mg至約60mg、或約50mg，所述抗dll3藥劑的第四次和后續(xù)劑量可以為以下中任一個：從約3mg至約100mg、從約10mg至約150mg、從約30mg?to?200mg、從約30mg至約150mg、從約30mg至約100mg、從約50mg至約200mg、從約50mg至約180mg、從約50mg至約150mg、從約50mg至約120mg、從約70mg至約200mg、從約70mg至約180mg、從約70mg至約120mg、從約90mg至約200mg、從約90mg至約180mg、從約90mg至約150mg、從約90mg至約120mg、或約100mg。

49、e46：如e4、e7-e35或e45中任一項所述的方法，其中所述抗dll3藥劑的第一劑量為1mg，所述抗dll3藥劑的第二劑量為25mg，所述抗dll3藥劑的第三劑量為50mg，并且所述抗dll3藥劑的第四次和后續(xù)劑量為100mg。

50、e47：如e5或e7-e35中任一項所述的方法，其中所述抗dll3藥劑的第一劑量為0.5mg至8mg，從0.5mg至6mg、從0.5mg至4mg、從0.5mg至2mg、或1mg，第二、第三次劑量和后續(xù)劑量各自從3mg至100mg、從10mg至150mg、從30mg至200mg、從30mg至100mg、從50mg至150mg、從70mg至120mg、從90mg至120mg、從100mg至200mg、或100mg。

51、e48：如e6或e7-e35中任一項所述的方法，其中所述第一劑量為從0.5mg至8mg、從0.5mg至6mg、從0.5mg至4mg、從0.5mg至2mg、或1mg，第二劑量為從3mg至10mg、從10mg至80mg、從10mg至60mg、從20mg至80mg、從20mg至60mg、從20mg至40mg、25mg、或50mg，并且第三、第四和后續(xù)劑量各自從3mg至100mg、從10mg至150mg、從30mg至200mg、從30mg至100mg、從50mg至150mg、從70mg至120mg、從90mg至120mg、100mg至200mg、或100mg。

52、e49：如e1-e48中任一項所述的方法，其中所述方法包括向所述受試者施用一種或多種另外的治療劑。

53、e50：如e49所述的方法，其中所述一種或多種另外的治療劑為類固醇。

54、e51：如e49或e50中任一項所述的方法，其中所述另外的治療劑為地塞米松。

55、e52：如e49-e51中任一項所述的方法，其中所述另外的治療劑在用所述抗dll3藥劑治療前施用。

56、e53：如e48-e51中任一項所述的方法，其中所述另外的治療劑與所述抗dll3藥劑同時施用。

57、e54：如e2-e53中任一項所述的方法，其中以28天的周期施用所述抗dll3藥劑，并且所述方法進一步包括在施用所述抗dll3藥劑的第一周期中向所述受試者施用流體(例如，鹽水)、抗炎劑、托珠單抗或依那西普。

58、e55：如e54所述的方法，其中在所述抗dll3藥劑的磨合劑量和階梯劑量后，通過靜脈內輸注向所述受試者施用一升鹽水。

59、e56：如e55所述的方法，其中經(jīng)約4-5小時施用一升鹽水。

60、e57：如e54所述的方法，其中所述抗炎劑是皮質類固醇或對乙酰氨基酚。

61、e58：如e57所述的方法，其中所述皮質類固醇是地塞米松。

62、e59：如e54、e57或e58中任一項所述的方法，其中在所述抗dll3藥劑的磨合劑量和階梯劑量之前，向所述受試者施用抗炎劑或托珠單抗。

63、e60：如e59所述的方法，其中在所述抗dll3藥劑的磨合劑量和階梯劑量前約6-16小時向所述受試者施用皮質類固醇。

64、e61：如e59所述的方法，其中在所述抗dll3藥劑的磨合劑量和階梯劑量前約一小時向所述受試者施用托珠單抗或對乙酰氨基酚。

65、e62：如e54所述的方法，其中在所述抗dll3藥劑的磨合劑量和階梯劑量前約36-60小時(除第4天的階梯劑量)向所述受試者施用依那西普。

66、e63：如e62所述的方法，其中在所述抗dll3藥劑的磨合劑量和階梯劑量前2天(除第4天的階梯劑量)施用依那西普。

67、e64：如e1-e63中任一項所述的方法，其中所述受試者是人。

68、e65：抗dll3藥劑，其用于在如實施例e1-e64中的任一個中所述的方法中使用。

69、e66：抗dll3藥劑，其用于在治療dll3陽性癌癥(例如，sclc)中使用，其中如實施例e1-e64中的任一個中所述施用所述抗dll3藥劑。

70、e67：抗dll3藥劑用于制備用于治療sclc的藥物的用途，其中所述藥物準備如實施例e1-e64中的任一個中所述施用。

71、e68：抗dll3藥劑在制備用于治療dll3陽性癌癥的藥物中的用途，其中所述抗dll3藥劑如實施例e1-e64中的任一個中所述施用。

72、此外，本技術還包括以下內容：

73、1.一種治療dll3陽性癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用包含seqid?no:437和431的氨基酸序列的抗dll3藥劑，其中所述抗dll3藥劑以從3

74、mg至200mg的劑量每兩周一次施用。

75、2.如技術方案1所述的方法，其中所述抗dll3藥劑以從3mg至100mg、從10mg至150mg、從30mg至200mg、從30mg至100mg、從50mg至150mg、從70mg至120mg、從90mg至120mg或從100mg至200mg的劑量每兩周一次施用。

76、3.如技術方案1所述的方法，其中所述抗dll3藥劑以3mg、10mg、30mg或100mg的劑量每兩周一次施用。

77、4.如技術方案1至3中任一項所述的方法，其中所述抗dll3藥劑在28天的周期的第1天和第15天施用。

78、5.一種治療dll3陽性癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用包含seqid?no:437和431的氨基酸序列的抗dll3藥劑，其中所述抗dll3藥劑根據(jù)以下方案施用：a)第1天從0.5mg至10mg的第一劑量(磨合劑量)，b)第8天從3mg至200mg的第二劑量(階梯劑量)，以及c)從第15天開始并且之后每兩周一次的從3mg到200mg的一個或多個后續(xù)劑量(目標劑量)，并且其中所述第二劑量和所述后續(xù)劑量相同，且高于所述第一劑量。

79、6.如技術方案5所述的方法，其中所述第二劑量和所述后續(xù)劑量比所述第一劑量高至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍、至少120倍、至少150倍或至少200倍。

80、7.如技術方案5或6所述的方法，其中所述第一劑量是從0.5mg至8mg、從0.5mg至6mg、從0.5mg至4mg、從0.5mg至2mg、或1mg；并且

81、其中所述第二劑量、或所述后續(xù)劑量是從3mg至100mg、從10mg至150mg、從30mg至200mg、從30mg至100mg、從50mg至150mg、從70mg至120mg、從90mg至120mg、或從100mg至200mg。

82、8.如技術方案5-7中任一項所述的方法，其中所述第一劑量是1mg，所述第二劑量和所述后續(xù)劑量各自是3mg、10mg、30mg或100mg。

83、9.一種治療dll3陽性癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用包含seqid?no:437和431的氨基酸序列的抗dll3藥劑，其中所述抗dll3藥劑根據(jù)以下兩種方案中的一種施用：

84、方案i：a)第1天從0.5mg至10mg的第一劑量(磨合劑量)，b)第4天從3mg至100mg的第二劑量(階梯劑量)，c)第8天從3mg至200mg的第三劑量(階梯劑量)，以及d)從第15天開始并且之后每兩周一次的從3mg到200mg的一個或多個后續(xù)劑量(目標劑量)，并且其中所述第二劑量高于所述第一劑量，并且所述第三劑量和所述后續(xù)劑量相同，且高于所述第二劑量；或

85、方案ii：a)第1天從0.5mg至10mg的第一劑量(磨合劑量)，b)第8天從3mg至100mg的第二劑量(階梯劑量)，c)第15天從3mg至200mg的第三劑量(階梯劑量)，以及c)從第29天開始并且之后每兩周一次的從3mg至200mg的一個或多個后續(xù)劑量(目標劑量)，并且其中所述第二劑量高于所述第一劑量，并且所述第三劑量和所述后續(xù)劑量相同，且高于所述第二劑量。

86、10.如技術方案9所述的方法，其中每個方案的所述第一劑量是從0.5mg至8mg、從0.5mg至6mg、從0.5mg至4mg、從0.5mg至2mg、或1mg；

87、每個方案的所述第二劑量是從3mg至10mg、從10mg至80mg、從10mg至60mg、從20mg至80mg、從20mg至60mg、從25mg至50mg、從30mg至80mg、從40mg至60mg、25mg、或50mg；并且

88、每個方案的所述第三劑量和所述后續(xù)劑量是從3mg至100mg、從10mg至150mg、從30mg至200mg、從30mg至100mg、從50mg至150mg、從70mg至120mg、從90mg至120mg、從100mg至200mg、或100mg。

89、11.如技術方案9所述的方法，其中所述第二劑量比所述第一劑量高20倍至90倍、20倍至70倍或25倍至50倍，并且其中所述第三劑量和所述后續(xù)劑量比所述第二劑量高2倍至10倍。

90、12.一種治療dll3陽性癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用包含seqid?no:437和431的氨基酸序列的抗dll3藥劑，其中所述抗dll3藥劑根據(jù)以下方案施用：a)第1天從0.5mg至10mg的第一劑量(磨合劑量)，b)第4天從3mg至100mg的第二劑量(階梯劑量)，c)第8天從3mg至100mg的第三劑量(階梯劑量)，d)第15天從3mg至200mg的第四劑量(階梯劑量)，以及e)從第29天開始并且之后每兩周一次的從3mg到200mg的一個或多個后續(xù)劑量(目標劑量)，并且其中所述第二劑量高于所述第一劑量，所述第三劑量高于所述第二劑量，并且所述第四劑量和所述后續(xù)劑量相同，且高于所述第三劑量。

91、13.如技術方案12所述的方法，其中所述第一劑量是從0.5mg至8mg、從0.5mg至6mg、從0.5mg至4mg、從0.5mg至2mg、或1mg；

92、所述第二劑量是從3mg至10mg、從10mg至80mg、從10mg至60mg、從20mg至80mg、從20mg至60mg、從20mg至40mg、或25mg；

93、所述第三劑量是從3mg至10mg、從10mg至80mg、從10mg至60mg、從20mg至80mg、從20mg至60mg、從30mg至80mg、從30mg至60mg、從40mg至80mg、從40mg至60mg、或50mg；并且

94、所述第四劑量和所述后續(xù)劑量是從3mg至100mg、從10mg至150mg、從30mg至200mg、從30mg至100mg、從50mg至150mg、從70mg至120mg、從90mg至120mg、100mg至200mg、或100mg。

95、14.如技術方案12所述的方法，其中所述第二劑量比所述第一劑量高5倍至30倍、20倍至70倍、或25倍至50倍，所述第三劑量比所述第二劑量高0.5倍至3倍，并且所述第四劑量和所述后續(xù)劑量比所述第三劑量高2倍至4倍。

96、15.如技術方案1-14中任一項所述的方法，其中所述抗dll3藥劑包含seq?id?no:438或520的氨基酸序列。

97、16.如技術方案1-15中任一項所述的方法，其中以28天的周期施用所述抗dll3藥劑，并且所述方法進一步包括在施用所述抗dll3藥劑的第一周期中向所述受試者施用鹽水、抗炎劑、托珠單抗或依那西普。

98、17.如技術方案16所述的方法，其中在所述抗dll3藥劑的磨合劑量和階梯劑量后，通過靜脈內輸注向所述受試者施用一升鹽水。

99、18.如技術方案16所述的方法，其中所述抗炎劑是皮質類固醇或對乙酰氨基酚。

100、19.如技術方案18所述的方法，其中所述皮質類固醇是地塞米松。

101、20.如技術方案16、18或19所述的方法，其中在所述抗dll3藥劑的磨合劑量和階梯劑量之前向所述受試者施用所述抗炎劑或托珠單抗。

102、21.如技術方案20所述的方法，其中在所述抗dll3藥劑的磨合劑量和階梯劑量前6-16小時向所述受試者施用所述皮質類固醇。

103、22.如技術方案20所述的方法，其中在所述抗dll3藥劑的磨合劑量和階梯劑量前一小時向所述受試者施用對乙酰氨基酚或托珠單抗。

104、23.如技術方案16所述的方法，其中在所述抗dll3藥劑的磨合劑量和除第4天的階梯劑量外的階梯劑量前36-60小時施用依那西普。

105、24.如技術方案23所述的方法，其中在所述抗dll3藥劑的磨合劑量和除第4天的階梯劑量外的階梯劑量前2天施用依那西普。

106、25.一種治療dll3陽性癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用包含seqid?no:437和431的氨基酸序列的抗dll3藥劑，其中所述抗dll3藥劑根據(jù)以下方案施用：a)第1天從0.5mg至10mg的第一劑量(磨合劑量)，b)第4天從3mg至200mg的第二劑量(階梯劑量)，c)第8天從3mg至200mg的第三劑量(目標劑量)，以及d)從第15天開始并且之后每兩周一次的從3mg到200mg的一個或多個后續(xù)劑量(目標劑量)，并且其中所述第二劑量高于所述第一劑量，并且所述第三劑量和所述后續(xù)劑量相同，且與所述第二劑量相同。

107、26.如技術方案25所述的方法，其中所述第一劑量為從0.5mg至8mg、從0.5mg至6mg、從0.5mg至4mg、從0.5mg至2mg、或1mg，所述第二劑量、所述第三次劑量和所述后續(xù)劑量各自從3mg至100mg、從10mg至150mg、從30mg至200mg、從30mg至100mg、從50mg至150mg、從70mg至120mg、從90mg至120mg、從100mg至200mg、或100mg。

108、27.一種治療dll3陽性癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用包含seqid?no:437和431的氨基酸序列的抗dll3藥劑，其中所述抗dll3藥劑根據(jù)以下方案施用：a)第1天從0.5mg至10mg的第一劑量(磨合劑量)，b)第4天從3mg至100mg的第二劑量(階梯劑量)，c)第8天從3mg至200mg的第三劑量(階梯劑量)，d)第15天從3mg至200mg的第四劑量(目標劑量)，以及e)從第29天開始并且之后每兩周一次的從3mg到200mg的一個或多個后續(xù)劑量(目標劑量)，并且其中所述第二劑量高于所述第一劑量，所述第三劑量高于所述第二劑量，并且所述第四劑量和所述后續(xù)劑量相同，且與所述第三劑量相同。

109、28.如技術方案27所述的方法，其中所述第一劑量為從0.5mg至8mg、從0.5mg至6mg、從0.5mg至4mg、從0.5mg至2mg、或1mg，所述第二劑量為從3mg至10mg、從10mg至80mg、從10mg至60mg、從20mg至80mg、從20mg至60mg、從20mg至40mg、25mg、或50mg，并且所述第三劑量、所述第四劑量和所述后續(xù)劑量各自從3mg至100mg、從10mg至150mg、從30mg至200mg、從30mg至100mg、從50mg至150mg、從70mg至120mg、從90mg至120mg、100mg至200mg、或100mg。

110、29.如技術方案25-28中任一項所述的方法，其中所述抗dll3藥劑包含seq?id?no:438或520的氨基酸序列。

111、30.如技術方案25-29中任一項所述的方法，其中以28天周期施用所述抗dll3藥劑，并且所述方法進一步包括在施用所述抗dll3藥劑的第一周期中向所述受試者施用鹽水、對乙酰氨基酚、地塞米松、托珠單抗、或依那西普。

112、31.如技術方案25或26所述的方法，其中在施用所述抗dll3藥劑的第一周期的第1天和第4天、或第1天、第4天和第8天向所述受試者施用鹽水、對乙酰氨基酚、地塞米松、或托珠單抗。

113、32.如技術方案25或26所述的方法，其中在施用所述抗dll3藥劑的第一周期的第1天前兩天和第8天前兩天，或者第1天前2天向所述受試者施用依那西普。

114、33.如技術方案27或28所述的方法，其中在施用所述抗dll3藥劑的第一周期的第1天、第4天、和第8天，或第1天、第4天、第8天和第15天向所述受試者施用鹽水、對乙酰氨基酚、地塞米松、或托珠單抗。

115、34.如技術方案27或28所述的方法，其中在施用所述抗dll3藥劑的第一周期的第1天、第8天和第15天前兩天，或者第1天和第8天前兩天向所述受試者施用依那西普。

116、35.如技術方案1-34中任一項所述的方法，其中所述方法進一步包括在第一周期中施用所述抗dll3藥劑之前施用皮質類固醇。

117、36,如技術方案35所述的方法，其中所述皮質類固醇是通過靜脈內輸注施用的地塞米松。

118、37.如技術方案1-36中任一項所述的方法，其中所述癌癥是小細胞肺癌(sclc)。

119、38.如技術方案1-37中任一項所述的方法，其中所述癌癥是復發(fā)性/難治性sclc(rr?sclc)或廣泛性疾病sclc(ed?sclc)。

120、39.如技術方案1-38中任一項所述的方法，其中通過靜脈內輸注施用所述抗dll3藥劑。

121、40.如技術方案1-39中任一項所述的方法，其中所述受試者是人。