本發(fā)明屬于螺內(nèi)酯口服混懸液制備，具體涉及一種螺內(nèi)酯口服混懸液及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

2、螺內(nèi)酯(spironolactone)是一種人工合成的甾體化合物，化學(xué)名稱為17β-羥基-3-氧代-7α-(乙酰硫基)-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-內(nèi)酯，化學(xué)式為c24h32o4s，其結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，為醛固酮的競爭性抑制劑，可用作低效利尿劑。螺內(nèi)酯在臨床上主要用于伴有醛固酮增多的頑固性水腫，如充血性心力衰竭、高血壓附加療法、肝硬化患者水腫等治療。此外，由于螺內(nèi)酯可以減少體內(nèi)的雄性激素，還適用于治療多種皮膚病，如痤瘡、多毛癥、雄激素性脫發(fā)和酒渣鼻等代謝性疾病。目前，臨床使用的螺內(nèi)酯主要為片劑、膠囊劑?；谂R床應(yīng)用現(xiàn)狀，針對心力衰竭患者或兒童患者，片劑使用時存在不便吞服等問題，開發(fā)一種劑量準(zhǔn)確的螺內(nèi)酯口服液體制劑是臨床急需的。

3、目前上市的螺內(nèi)酯口服混懸液種類主要有cmp?pharma公司研究的螺內(nèi)酯口服混懸液和nova公司研究的螺內(nèi)酯口服混懸液。其中，cmp?pharma公司研究的螺內(nèi)酯口服混懸液的組成有山梨酸、山梨酸鉀、無水枸櫞酸、枸櫞酸鈉、二甲硅油乳液、糖精鈉、黃原膠、甘草酸銨(magnasweet)110、甘油、香蕉香精和純凈水，nova公司研究的螺內(nèi)酯口服混懸液的組成有苯甲酸鈉、蔗糖、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、草莓香精、吐溫80、西甲硅油乳液、黃原膠和純凈水。上述兩種螺內(nèi)酯口服混懸液中均使用黃原膠作為助懸劑，然而黃原膠在水中溶脹易產(chǎn)生團塊，需要長時間攪拌才能均勻分散，導(dǎo)致螺內(nèi)酯口服混懸液制備時間長。并且，在生產(chǎn)和貯藏期間黃原膠溶液會自發(fā)形成膠團，當(dāng)使用激光粒度儀進行制劑粒徑檢測時形成拖尾，影響產(chǎn)品粒徑分布檢測，不利于對藥品質(zhì)量的控制和監(jiān)測。因此，制備不含有黃原膠的螺內(nèi)酯口服混懸液對提高制劑質(zhì)量有重要意義。

4、羧甲基纖維素鈉(sodiumcarboxymethylcellulose，簡稱cmc-na)是一種廣泛應(yīng)用于多個行業(yè)的多功能材料。cmc-na在溶解于水后形成黏稠的溶液，具有良好的增稠、成膜、粘合、潤滑和穩(wěn)定等特性。cmc-na可作為一種優(yōu)秀的助懸劑，能夠有效地增加懸浮液的粘度，減緩固體微粒的沉降速度，從而提高懸浮液的穩(wěn)定性。專利us4837211a公開向包含約5-95％的螺內(nèi)酯與約10-95％羧甲基纖維素鈉的固體混合物加入適量的水，所得液體組合物中，濃度約0.1-1.0％的螺內(nèi)酯能有效懸浮和消泡。但是專利us20170119796a1公開了上述方法雖能克服均勻性問題，但是所得混懸液不具有長期穩(wěn)定性，其在25±2℃和40±5％相對濕度下儲存后會導(dǎo)致沉降增加，只有劇烈搖晃60-120s才能混勻。這大大降低了患者依從性，特別是對老年患者，若螺內(nèi)酯沒有均勻分散在整個混懸液中，給藥錯誤的可能性大大提高。因此，制備一種制備工藝簡單、適合大批量生產(chǎn)、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、再懸浮性好的螺內(nèi)酯口服混懸液具有重要意義。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種螺內(nèi)酯口服混懸液及其制備方法。相比現(xiàn)有的組合物及制備方法，本發(fā)明提供的螺內(nèi)酯口服混懸液生產(chǎn)工藝簡單，適合大批量生產(chǎn)，且對產(chǎn)品質(zhì)量的把控程度高，所得產(chǎn)品的再懸浮性好，提高了患者服藥的便利性以及給藥劑量準(zhǔn)確性。

2、為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

3、本發(fā)明的第一個方面，提供一種螺內(nèi)酯口服混懸液，以質(zhì)量份數(shù)計，包括：

4、螺內(nèi)酯5份，抑菌劑2.25-4.5份，ph調(diào)節(jié)劑4-7.5份，消泡劑1-3份，助懸劑0.5-6份，甜味劑3-8份，潤濕劑18-25份，矯味劑2-4份，水970-1020份；

5、所述消泡劑為西甲硅油乳液，所述助懸劑為羧甲基纖維素鈉。

6、本發(fā)明將黃原膠更換為更易分散、不易成團的羧甲基纖維素鈉，生產(chǎn)過程中無需進行長時間攪拌即可實現(xiàn)羧甲基纖維素鈉完全溶解分散，簡化了生產(chǎn)工藝，縮短生產(chǎn)時間，有效節(jié)約成本，且分散后溶液均一，不會形成膠團，避免了黃原膠對產(chǎn)品粒徑分布檢測的干擾，有利于產(chǎn)品質(zhì)量控制和監(jiān)測。本發(fā)明還通過限定螺內(nèi)酯與羧甲基纖維素鈉比例，添加西甲硅油乳液作為消泡劑，所得產(chǎn)品中混懸物的再分散性好，搖晃5-10s即可實現(xiàn)螺內(nèi)酯的均勻分散，有利于提高患者依從性以及給藥劑量準(zhǔn)確性。

7、在本發(fā)明的一些實施例中，所述螺內(nèi)酯口服混懸液中螺內(nèi)酯的濃度為5mg/ml。

8、在本發(fā)明的一些實施例中，所述抑菌劑選自山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、苯甲酸鈉、丁基羥基甲苯和丁基羥基茴香醚中的至少一種；優(yōu)選的，所述抑菌劑為山梨酸和山梨酸鉀。

9、在本發(fā)明的一些實施例中，所述ph調(diào)節(jié)劑選自無水枸櫞酸、枸櫞酸鈉、醋酸鹽、烏頭酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽和酒石酸鹽中的至少一種；優(yōu)選的，所述ph調(diào)節(jié)劑為無水枸櫞酸和枸櫞酸鈉。

10、在本發(fā)明的一些實施例中，所述甜味劑選自阿斯巴甜、糖精鈉、三氯蔗糖、甘草酸銨和甜蜜素鈉中的至少一種；優(yōu)選的，所述甜味劑為阿斯巴甜。

11、在本發(fā)明的一些實施例中，所述潤濕劑選自甘油、丙二醇、甘油和丙二醇混合物中的至少一種；優(yōu)選的，所述潤濕劑為甘油。

12、在本發(fā)明的一些實施例中，所述矯味劑為香精，優(yōu)選的，所述香精選自香蕉香精、櫻桃香精、橙子香精和草莓香精中的至少一種。

13、在本發(fā)明的一些實施例中，所述螺內(nèi)酯口服混懸液，以質(zhì)量份數(shù)計，包括：

14、螺內(nèi)酯5份，山梨酸0.25-0.5份，山梨酸鉀2-4份，無水枸櫞酸1-2.5份，枸櫞酸鈉3-5份，西甲硅油乳液，羧甲基纖維素鈉0.5-6份，阿斯巴甜3-8份，甘油18-25份，香精2-4份，水970-1020份。

15、在本發(fā)明中，以西甲硅油乳液為消泡劑，以羧甲基纖維素為助懸劑，消泡和增稠等協(xié)同效果好。該處方為本發(fā)明實施例中的較佳處方之一。

16、在本發(fā)明的一些實施例中，所述螺內(nèi)酯口服混懸液，以質(zhì)量份數(shù)計，包括：

17、螺內(nèi)酯5份，山梨酸0.5份，山梨酸鉀2份，無水枸櫞酸1.8份，枸櫞酸鈉4.6份，西甲硅油乳液2份，羧甲基纖維素鈉4份，阿斯巴甜5份，甘油20份，香精3份，水；

18、所述水的用量為使所述螺內(nèi)酯口服混懸液中螺內(nèi)酯的濃度達到5mg/ml。

19、該處方為本發(fā)明實施例中的最佳處方之一。

20、在本發(fā)明的一些實施例中，所述螺內(nèi)酯口服混懸液，以質(zhì)量份數(shù)計，包括：

21、螺內(nèi)酯5份，山梨酸0.5份，山梨酸鉀2份，無水枸櫞酸1.8份，枸櫞酸鈉4.6份，西甲硅油乳液2份，羧甲基纖維素鈉6份，阿斯巴甜4份，甘油20份，香精3份，水；

22、所述水的用量為使所述螺內(nèi)酯口服混懸液中螺內(nèi)酯的濃度達到5mg/ml。

23、該處方為本發(fā)明實施例中的較佳處方之一。

24、本發(fā)明的第二個方面，一種上述的螺內(nèi)酯口服混懸液的制備方法，包括：

25、將羧甲基纖維素鈉溶于部分水中，加入西甲硅油乳液并攪拌，再加入抑菌劑和甜味劑并攪拌，再加入ph調(diào)節(jié)劑并攪拌，得到第一溶液；

26、將螺內(nèi)酯溶于潤濕劑中，得到第一混懸液；

27、將第一混懸液加入第一溶液中，加入矯味劑并攪拌，補加水至設(shè)定的用量，攪勻后得到螺內(nèi)酯口服混懸液。

28、在本發(fā)明的一些實施例中，所述制備方法包括將羧甲基纖維素鈉加入部分水中，攪拌，混合均勻。需要說明的是，本發(fā)明對該步驟中的攪拌速度、攪拌時間不做限定，能夠?qū)崿F(xiàn)充分混合的目標(biāo)即可。例如，可采用一定攪拌速度攪拌使得羧甲基纖維素鈉可充分溶脹，混合均勻，可以500-1500rpm的攪拌速度攪拌10-20min，也可選擇其他攪拌速度和攪拌時間。

29、在本發(fā)明的一些實施例中，加入西甲硅油乳液后，或加入抑菌劑和甜味劑后，或加入ph調(diào)節(jié)劑后，均以500-1500rpm的攪拌速度攪拌5-15min。

30、在本發(fā)明的一些實施例中，所述制備方法包括將螺內(nèi)酯加入潤濕劑中，以1500-2500rpm的攪拌速度使螺內(nèi)酯分散均勻。

31、在本發(fā)明的一些實施例中，所述制備方法包括在攪拌的情況下，將第一換懸液加入第一溶液中，攪拌速度為800-1200rpm。

32、在本發(fā)明的一些實施例中，加入矯味劑后，以500-1500rpm的攪拌速度攪拌3-10min。

33、本發(fā)明的有益效果為：

34、本發(fā)明提供了一種螺內(nèi)酯口服混懸液，將黃原膠更換為更易分散、不易成團的羧甲基纖維素鈉，生產(chǎn)過程中無需進行長時間攪拌即可實現(xiàn)羧甲基纖維素鈉完全溶解分散，簡化了生產(chǎn)工藝，縮短生產(chǎn)時間，有效節(jié)約成本，且分散后溶液均一，不會形成膠團，避免了黃原膠對產(chǎn)品粒徑分布檢測的干擾，有利于產(chǎn)品質(zhì)量控制和監(jiān)測。本發(fā)明還通過限定螺內(nèi)酯與羧甲基纖維素鈉比例，添加西甲硅油乳液作為消泡劑，所得產(chǎn)品中混懸物的再分散性好，搖晃5-10s即可實現(xiàn)螺內(nèi)酯的均勻分散，有利于提高患者依從性以及給藥劑量準(zhǔn)確性。