本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域,具體涉及喜樹堿類化合物重要公用中間體手性三元環(huán)化合物的制備方法。
背景技術(shù):
1、喜樹堿是一種五元喹啉類的生物堿,最初由wall等人從喜樹的木材和樹皮中分離出來(j.am.chem.soc.,1966,88(16),388),由于它在體內(nèi)和體外的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性,因此成為抗腫瘤藥物研究的重點(diǎn)之一。
2、喜樹堿的合成與改造是喜樹堿研究的另一個(gè)重要領(lǐng)域。對(duì)于喜樹堿的改造,通常是在a/b環(huán)上進(jìn)行改造,在眾多合成策略中friedlander縮合法是用a環(huán)和手性三元環(huán)進(jìn)行縮合來得到喜樹堿,在喜樹堿的結(jié)構(gòu)改造中有著獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。也正因如此,喜樹堿手性三元環(huán)化合物是高產(chǎn)率和高純度制備喜樹堿類似物的重要公用中間體,也是喜樹堿類化合物合成的研究重點(diǎn)。in315162b公開了手性三元環(huán)化合物(s)-三酮(14)的制備方法。該方法以丙酮和草酸二乙酯為原料,通過一系列反應(yīng),最后經(jīng)過手性拆分得到(s)-三酮(14)(即手性三元環(huán)化合物)。
3、
4、然而該方法需要在最后一步進(jìn)行手性拆分,提高了工藝成本,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
5、因此,仍然需要高收率、低成本、高純度、低雜質(zhì)的手性三元環(huán)化合物的特定的制備方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn),通過改進(jìn)合成思路,可以以高收率、低成本簡(jiǎn)單高效的制備手性三元環(huán)化合物,將手性拆分工藝放在了整條工藝路線的第一步,并在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
2、本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種手性三元環(huán)化合物的制備方法。
3、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式,該方法包括:
4、
5、xy-331-cde10
6、(s11)化合物xy-331-cde10與酸反應(yīng)得到手性三元環(huán)化合物xy-331-cdering,
7、在步驟(s11)中,所述酸選自三氟乙酸、鹽酸、硫酸、甲酸及其組合。
8、優(yōu)選地:
9、(s11)化合物xy-331-cde10與酸在甲苯中回流反應(yīng)2-10小時(shí),然后加入溶劑,過濾得到手性三元環(huán)化合物xy-331-cdering,
10、在步驟(s11)中,所述酸選自三氟乙酸、鹽酸、硫酸、甲酸及其組合;
11、所述溶劑選自乙酸乙酯、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚及其組合。
12、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式,該方法進(jìn)一步包括
13、
14、(s10)化合物xy-331-cde9與丙烯酸叔丁酯反應(yīng)得到化合物xy-331-cde10。
15、優(yōu)選地,
16、(s10)化合物xy-331-cde9與丙烯酸叔丁酯在溶劑和堿的作用下在50-100℃下反應(yīng)8-30小時(shí),然后加入鹽酸和水,用萃取劑萃取,有機(jī)相合并濃縮得到化合物xy-331-cde10,
17、在步驟(s10)中,所述溶劑選自dmso、dmf、dma、nmp及其組合,
18、所述堿選自碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀及其組合,
19、所述萃取劑選自甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷及其組合。
20、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式,該方法進(jìn)一步包括
21、
22、(s9)化合物xy-331-cde8與氯化氫的乙酸乙酯溶液、氯化氫的二氧六環(huán)溶液、濃鹽酸、碘化鈉的二氯甲烷溶液、或tmscl的二氯甲烷溶液反應(yīng)得到化合物xy-331-cde9。
23、優(yōu)選地,
24、(s9)化合物xy-331-cde8與氯化氫的乙酸乙酯溶液在30-50℃下反應(yīng)10-30小時(shí),過濾得到化合物xy-331-cde9,或者
25、使用氯化氫的二氧六環(huán)溶液、濃鹽酸、或者碘化鈉或tmscl的二氯甲烷溶液代替氯化氫的乙酸乙酯溶液,使其與化合物xy-331-cde8在30-50℃下反應(yīng)1-3小時(shí),過濾得到化合物xy-331-cde9。
26、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式,該方法進(jìn)一步包括
27、
28、(s8)化合物xy-331-cde7與甲基磺酸反應(yīng)得到化合物xy-331-cde8。
29、優(yōu)選地,
30、(s8)化合物xy-331-cde7與甲基磺酸在溶劑中在20-50℃下反應(yīng)2-4小時(shí),然后加入水,用二氯甲烷萃取,有機(jī)相合并、洗滌、干燥、濃縮得到化合物xy-331-cde8,
31、在步驟(s8)中,所述溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃及其組合。
32、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式,該方法進(jìn)一步包括
33、
34、(s7)化合物xy-331-cde6與2-甲基-2-丁烯在二水合磷酸二氫鈉、乙腈和水作用下反應(yīng),然后加入次氯酸鈉反應(yīng)得到化合物xy-331-cde7。
35、優(yōu)選地,
36、(s7)化合物xy-331-cde6與2-甲基-2-丁烯在二水合磷酸二氫鈉、乙腈和水作用下在20-40℃下反應(yīng)0.5-1小時(shí),然后加入次氯酸鈉反應(yīng)4-8小時(shí),用二氯甲烷萃取,有機(jī)相合并、干燥、濃縮得到化合物xy-331-cde7。
37、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式,該方法進(jìn)一步包括
38、
39、(s6)化合物xy-331-cde5與高碘酸鈉反應(yīng)得到化合物xy-331-cde6。
40、優(yōu)選地,
41、(s6)化合物xy-331-cde5與高碘酸鈉在乙腈和水作用下在20-40℃下反應(yīng)1-3小時(shí),然后再加入高碘酸鈉鹽反應(yīng)4-8小時(shí),用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相合并、干燥、濃縮得到化合物xy-331-cde6。
42、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式,該方法進(jìn)一步包括
43、
44、(s5)化合物xy-331-cde4與乙醇在酸的作用下反應(yīng)得到化合物xy-331-cde5,
45、在步驟(s5)中,所述酸選自濃鹽酸、硫酸、三氟乙酸及其組合。
46、優(yōu)選地,
47、(s5)化合物xy-331-cde4與乙醇在酸的作用下在20-40℃下反應(yīng)2-4小時(shí),中和,然后用萃取劑萃取,有機(jī)相合并、干燥、濃縮得到化合物xy-331-cde5,
48、在步驟(s5)中,所述酸選自濃鹽酸、硫酸、三氟乙酸及其組合,
49、所述萃取劑選自二氯甲烷、乙醇、四氫呋喃及其組合。
50、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式,該方法進(jìn)一步包括
51、
52、(s4)將化合物xy-331-cde3與鈀催化劑、配體、堿、無水乙醇反應(yīng)得到化合物xy-331-cde4,
53、在步驟(s4)中,鈀催化劑選自pd(oac)2;pd(dba)2;pdcl2;pd(dppf)cl2;pd(pph3)cl2;pd2(dba)3;
54、配體選自dppf;dppp;pph3;和binap;
55、堿選自tea;碳酸鈉;碳酸鉀;醋酸鈉;磷酸鉀及其組合。
56、優(yōu)選地,
57、(s4)將無水dmf溶解的化合物xy-331-cde3與鈀催化劑、配體、堿、無水乙醇在一氧化碳?xì)夥障?,?5-100℃下反應(yīng)10-30小時(shí),中和,然后用石油醚萃取,有機(jī)相合并、干燥、濃縮得到化合物xy-331-cde4,
58、在步驟(s4)中,鈀催化劑選自pd(oac)2;pd(dba)2;pdcl2;pd(dppf)cl2;pd(pph3)cl2;pd2(dba)3;
59、配體選自dppf;dppp;pph3;和binap;
60、堿選自tea;碳酸鈉;碳酸鉀;醋酸鈉;磷酸鉀及其組合。
61、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式,該方法進(jìn)一步包括
62、
63、(s3)將化合物xy-331-cde2與堿、四丁基碘化銨反應(yīng)得到化合物xy-331-cde3,
64、在步驟(s3)中,所述堿選自叔丁醇鉀、乙醇鈉、氫化鈉及其組合。
65、優(yōu)選地,
66、(s3)將化合物xy-331-cde2與堿、四丁基碘化銨、無水thf在氮?dú)鈿夥障?,?0-80℃下反應(yīng)1-3小時(shí),冷卻至20-40℃,加入芐溴,回流反應(yīng)10-30小時(shí),冷卻,然后用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相合并、干燥、濃縮得到化合物xy-331-cde3,
67、在步驟(s3)中,所述堿選自叔丁醇鉀、乙醇鈉、氫化鈉及其組合。
68、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式,該方法進(jìn)一步包括
69、
70、(s2)將化合物xy-331-cde1與氯化鋰,還原劑反應(yīng)得到化合物xy-331-cde2,
71、在步驟(s2)中,所述還原劑選自硼氫化鉀、硼氫化鋰、鋰鋁氫及其組合。
72、優(yōu)選地,
73、(s2)將氯化鋰,還原劑、無水四氫呋喃在氮?dú)鈿夥障拢?0-70℃下攪拌1-3小時(shí),冷卻至20-40℃,加入無水四氫呋喃溶解的化合物xy-331-cde1,在40-60℃下反應(yīng)10-30小時(shí),冷卻,然后用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相合并、干燥、濃縮得到化合物xy-331-cde2,
74、在步驟(s2)中,所述還原劑選自硼氫化鉀、硼氫化鋰、鋰鋁氫及其組合。
75、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式,該方法進(jìn)一步包括
76、
77、(s1)將化合物sm-1與2,2,6,6-四甲基哌啶反應(yīng)得到化合物xy-331-cde1。
78、(s1)將2,2,6,6-四甲基哌啶、無水四氫呋喃降至-78℃下反應(yīng)0.5-1小時(shí),滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液,在20-40℃反應(yīng)0.5-2小時(shí),降至-78℃并加入化合物sm-1的無水四氫呋喃溶液,反應(yīng)0.5-2小時(shí),洗滌、萃取、過濾,用正丙醇重結(jié)晶得到化合物xy-331-cde1。
79、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式,所述方法包括:
80、
81、有益效果
82、根據(jù)本發(fā)明的方法,可以以高收率、低成本簡(jiǎn)單高效的制備手性三元環(huán)化合物。