本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及喜樹堿類化合物重要公用中間體手性三元環(huán)化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

1、喜樹堿是一種五元喹啉類的生物堿，最初由wall等人從喜樹的木材和樹皮中分離出來(j.am.chem.soc.，1966,88(16)，388)，由于它在體內(nèi)和體外的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，因此成為抗腫瘤藥物研究的重點(diǎn)之一。

2、喜樹堿的合成與改造是喜樹堿研究的另一個(gè)重要領(lǐng)域。對(duì)于喜樹堿的改造，通常是在a/b環(huán)上進(jìn)行改造，在眾多合成策略中friedlander縮合法是用a環(huán)和手性三元環(huán)進(jìn)行縮合來得到喜樹堿，在喜樹堿的結(jié)構(gòu)改造中有著獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。也正因如此，喜樹堿手性三元環(huán)化合物是高產(chǎn)率和高純度制備喜樹堿類似物的重要公用中間體，也是喜樹堿類化合物合成的研究重點(diǎn)。in315162b公開了手性三元環(huán)化合物(s)-三酮(14)的制備方法。該方法以丙酮和草酸二乙酯為原料，通過一系列反應(yīng)，最后經(jīng)過手性拆分得到(s)-三酮(14)(即手性三元環(huán)化合物)。

3、

4、然而該方法需要在最后一步進(jìn)行手性拆分，提高了工藝成本，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

5、因此，仍然需要高收率、低成本、高純度、低雜質(zhì)的手性三元環(huán)化合物的特定的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過改進(jìn)合成思路，可以以高收率、低成本簡(jiǎn)單高效的制備手性三元環(huán)化合物，將手性拆分工藝放在了整條工藝路線的第一步，并在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。

2、本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種手性三元環(huán)化合物的制備方法。

3、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，該方法包括：

4、

5、xy-331-cde10

6、(s11)化合物xy-331-cde10與酸反應(yīng)得到手性三元環(huán)化合物xy-331-cdering，

7、在步驟(s11)中，所述酸選自三氟乙酸、鹽酸、硫酸、甲酸及其組合。

8、優(yōu)選地：

9、(s11)化合物xy-331-cde10與酸在甲苯中回流反應(yīng)2-10小時(shí)，然后加入溶劑，過濾得到手性三元環(huán)化合物xy-331-cdering，

10、在步驟(s11)中，所述酸選自三氟乙酸、鹽酸、硫酸、甲酸及其組合；

11、所述溶劑選自乙酸乙酯、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚及其組合。

12、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，該方法進(jìn)一步包括

13、

14、(s10)化合物xy-331-cde9與丙烯酸叔丁酯反應(yīng)得到化合物xy-331-cde10。

15、優(yōu)選地，

16、(s10)化合物xy-331-cde9與丙烯酸叔丁酯在溶劑和堿的作用下在50-100℃下反應(yīng)8-30小時(shí)，然后加入鹽酸和水，用萃取劑萃取，有機(jī)相合并濃縮得到化合物xy-331-cde10，

17、在步驟(s10)中，所述溶劑選自dmso、dmf、dma、nmp及其組合，

18、所述堿選自碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀及其組合，

19、所述萃取劑選自甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷及其組合。

20、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，該方法進(jìn)一步包括

21、

22、(s9)化合物xy-331-cde8與氯化氫的乙酸乙酯溶液、氯化氫的二氧六環(huán)溶液、濃鹽酸、碘化鈉的二氯甲烷溶液、或tmscl的二氯甲烷溶液反應(yīng)得到化合物xy-331-cde9。

23、優(yōu)選地，

24、(s9)化合物xy-331-cde8與氯化氫的乙酸乙酯溶液在30-50℃下反應(yīng)10-30小時(shí)，過濾得到化合物xy-331-cde9，或者

25、使用氯化氫的二氧六環(huán)溶液、濃鹽酸、或者碘化鈉或tmscl的二氯甲烷溶液代替氯化氫的乙酸乙酯溶液，使其與化合物xy-331-cde8在30-50℃下反應(yīng)1-3小時(shí)，過濾得到化合物xy-331-cde9。

26、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，該方法進(jìn)一步包括

27、

28、(s8)化合物xy-331-cde7與甲基磺酸反應(yīng)得到化合物xy-331-cde8。

29、優(yōu)選地，

30、(s8)化合物xy-331-cde7與甲基磺酸在溶劑中在20-50℃下反應(yīng)2-4小時(shí)，然后加入水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相合并、洗滌、干燥、濃縮得到化合物xy-331-cde8，

31、在步驟(s8)中，所述溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃及其組合。

32、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，該方法進(jìn)一步包括

33、

34、(s7)化合物xy-331-cde6與2-甲基-2-丁烯在二水合磷酸二氫鈉、乙腈和水作用下反應(yīng)，然后加入次氯酸鈉反應(yīng)得到化合物xy-331-cde7。

35、優(yōu)選地，

36、(s7)化合物xy-331-cde6與2-甲基-2-丁烯在二水合磷酸二氫鈉、乙腈和水作用下在20-40℃下反應(yīng)0.5-1小時(shí)，然后加入次氯酸鈉反應(yīng)4-8小時(shí)，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相合并、干燥、濃縮得到化合物xy-331-cde7。

37、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，該方法進(jìn)一步包括

38、

39、(s6)化合物xy-331-cde5與高碘酸鈉反應(yīng)得到化合物xy-331-cde6。

40、優(yōu)選地，

41、(s6)化合物xy-331-cde5與高碘酸鈉在乙腈和水作用下在20-40℃下反應(yīng)1-3小時(shí)，然后再加入高碘酸鈉鹽反應(yīng)4-8小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相合并、干燥、濃縮得到化合物xy-331-cde6。

42、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，該方法進(jìn)一步包括

43、

44、(s5)化合物xy-331-cde4與乙醇在酸的作用下反應(yīng)得到化合物xy-331-cde5，

45、在步驟(s5)中，所述酸選自濃鹽酸、硫酸、三氟乙酸及其組合。

46、優(yōu)選地，

47、(s5)化合物xy-331-cde4與乙醇在酸的作用下在20-40℃下反應(yīng)2-4小時(shí)，中和，然后用萃取劑萃取，有機(jī)相合并、干燥、濃縮得到化合物xy-331-cde5，

48、在步驟(s5)中，所述酸選自濃鹽酸、硫酸、三氟乙酸及其組合，

49、所述萃取劑選自二氯甲烷、乙醇、四氫呋喃及其組合。

50、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，該方法進(jìn)一步包括

51、

52、(s4)將化合物xy-331-cde3與鈀催化劑、配體、堿、無水乙醇反應(yīng)得到化合物xy-331-cde4，

53、在步驟(s4)中，鈀催化劑選自pd(oac)2；pd(dba)2；pdcl2；pd(dppf)cl2；pd(pph3)cl2；pd2(dba)3；

54、配體選自dppf；dppp；pph3；和binap；

55、堿選自tea；碳酸鈉；碳酸鉀；醋酸鈉；磷酸鉀及其組合。

56、優(yōu)選地，

57、(s4)將無水dmf溶解的化合物xy-331-cde3與鈀催化劑、配體、堿、無水乙醇在一氧化碳?xì)夥障?，?5-100℃下反應(yīng)10-30小時(shí)，中和，然后用石油醚萃取，有機(jī)相合并、干燥、濃縮得到化合物xy-331-cde4，

58、在步驟(s4)中，鈀催化劑選自pd(oac)2；pd(dba)2；pdcl2；pd(dppf)cl2；pd(pph3)cl2；pd2(dba)3；

59、配體選自dppf；dppp；pph3；和binap；

60、堿選自tea；碳酸鈉；碳酸鉀；醋酸鈉；磷酸鉀及其組合。

61、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，該方法進(jìn)一步包括

62、

63、(s3)將化合物xy-331-cde2與堿、四丁基碘化銨反應(yīng)得到化合物xy-331-cde3，

64、在步驟(s3)中，所述堿選自叔丁醇鉀、乙醇鈉、氫化鈉及其組合。

65、優(yōu)選地，

66、(s3)將化合物xy-331-cde2與堿、四丁基碘化銨、無水thf在氮?dú)鈿夥障?，?0-80℃下反應(yīng)1-3小時(shí)，冷卻至20-40℃，加入芐溴，回流反應(yīng)10-30小時(shí)，冷卻，然后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相合并、干燥、濃縮得到化合物xy-331-cde3，

67、在步驟(s3)中，所述堿選自叔丁醇鉀、乙醇鈉、氫化鈉及其組合。

68、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，該方法進(jìn)一步包括

69、

70、(s2)將化合物xy-331-cde1與氯化鋰，還原劑反應(yīng)得到化合物xy-331-cde2，

71、在步驟(s2)中，所述還原劑選自硼氫化鉀、硼氫化鋰、鋰鋁氫及其組合。

72、優(yōu)選地，

73、(s2)將氯化鋰，還原劑、無水四氫呋喃在氮?dú)鈿夥障拢?0-70℃下攪拌1-3小時(shí)，冷卻至20-40℃，加入無水四氫呋喃溶解的化合物xy-331-cde1，在40-60℃下反應(yīng)10-30小時(shí)，冷卻，然后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相合并、干燥、濃縮得到化合物xy-331-cde2，

74、在步驟(s2)中，所述還原劑選自硼氫化鉀、硼氫化鋰、鋰鋁氫及其組合。

75、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，該方法進(jìn)一步包括

76、

77、(s1)將化合物sm-1與2,2,6,6-四甲基哌啶反應(yīng)得到化合物xy-331-cde1。

78、(s1)將2,2,6,6-四甲基哌啶、無水四氫呋喃降至-78℃下反應(yīng)0.5-1小時(shí)，滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液，在20-40℃反應(yīng)0.5-2小時(shí)，降至-78℃并加入化合物sm-1的無水四氫呋喃溶液，反應(yīng)0.5-2小時(shí)，洗滌、萃取、過濾，用正丙醇重結(jié)晶得到化合物xy-331-cde1。

79、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，所述方法包括：

80、

81、有益效果

82、根據(jù)本發(fā)明的方法，可以以高收率、低成本簡(jiǎn)單高效的制備手性三元環(huán)化合物。