本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種slc6a19抑制劑化合物、藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、苯丙酮尿癥(pku)是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性疾病，由于患兒苯丙氨酸羥化酶(pah)基因突變導(dǎo)致pah活性降低或喪失，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，苯丙氨酸代謝受阻，大量的異常產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積而發(fā)病。

2、pku患兒出生時(shí)一般沒(méi)有特殊表現(xiàn)，未經(jīng)治療的患兒出生3-4個(gè)月后才開(kāi)始逐漸發(fā)病，頭發(fā)由黑變黃，皮膚顏色淺淡，尿液、汗液中散發(fā)出鼠尿臭味?；加衟ku的成年人可能會(huì)出現(xiàn)下肢痙攣和小腦性共濟(jì)失調(diào)、震顫、腦病和視力異常，嚴(yán)重者會(huì)死亡。

3、pah基因定位于第12號(hào)染色體(12q22-q24.2)，其編碼的pah負(fù)責(zé)代謝苯丙氨酸并維持機(jī)體苯丙氨酸的穩(wěn)態(tài)。大多數(shù)患者由于pah突變導(dǎo)致蛋白活性低或者無(wú)活性，少數(shù)患者由于二氫蝶呤還原酶(dhpr)缺乏或伴侶蛋白dnajc12的缺失導(dǎo)致pah單體的折疊和組裝被打亂，導(dǎo)致苯丙氨酸水平升高。

4、目前對(duì)于pku患者主要進(jìn)行食物治療和藥物治療。食物治療主要補(bǔ)充不含苯丙氨酸的氨基酸混合物、食用低蛋白食品，但是由于長(zhǎng)期食用缺乏蛋白質(zhì)或苯丙氨酸的食物會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)限制、厭食、脫發(fā)、嗜睡和濕疹性爆發(fā)等。鹽酸沙丙蝶呤主要用于輕度pku患者或bh4缺陷患者治療，對(duì)重度pku患者反應(yīng)率不足10％；聚乙二醇苯丙氨酸解氨酶主要用于中重度pku患者治療，需要每天皮下注射，長(zhǎng)期注射易產(chǎn)生不良免疫反應(yīng)。

5、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)氨基酸跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，在氨基酸營(yíng)養(yǎng)機(jī)體細(xì)胞和氨基酸代謝中起重要作用。slc6a19是苯丙氨酸在小腸腸細(xì)胞和腎小管頂端膜的唯一轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)吸收小腸中大部分游離苯丙氨酸，并由腎近端小管細(xì)胞重新吸收苯丙氨酸。抑制slc6a19將有助于抑制腎小管對(duì)苯丙氨酸的重吸收，減少苯丙氨酸代謝紊亂對(duì)機(jī)體的損傷。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為改善上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種式(i)所示的化合物、其消旋體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥化合物：

2、

3、其中，

4、r1選自h、cn、-n(r11)(r12)、-s(o)2-r13、c1-12烷基、c1-12烷氧基、鹵代c1-12烷基、鹵代c1-12烷氧基、c3-12環(huán)烷基、鹵代c3-12環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、c6-10芳基或5-10元雜芳基；r11、r12、r13相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h、c1-12烷基、c3-8環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基；

5、r2選自cn、無(wú)取代或任選被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)rb取代的下列基團(tuán)：-n(r21)(r22)、-s(o)2-r23、3-14元雜環(huán)基、c6-10芳基或5-10元雜芳基；r21、r22、r23相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h、c1-12烷基、c3-8環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基；每個(gè)rb相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h、oh、cn、鹵素、氧代(＝o)、無(wú)取代或任選被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)rb1取代的下列基團(tuán)：c1-12烷基、c1-12烷氧基、鹵代c1-12烷基、c3-12環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、c6-10芳基、5-10元雜芳基、-nh2或-s(o)2-c1-12烷基；每個(gè)rb1相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h、oh、nh2、cn、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基或鹵代c1-6烷基；

6、r3、r4相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h、鹵素、c1-12烷基、c1-12烷氧基、鹵代c1-12烷基、鹵代c1-12烷氧基、c3-12環(huán)烷基、鹵代c3-12環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、c6-10芳基或5-10元雜芳基；

7、l1不存在或選自c1-12亞烷基、c2-6亞烯基、c2-6亞炔基、c3-14亞環(huán)烷基、c6-10亞芳基或5-10元亞雜芳基；

8、l2不存在或選自c1-12亞烷基、c2-6亞烯基、c2-6亞炔基、c3-14亞環(huán)烷基、c6-10亞芳基或5-10元亞雜芳基；

9、y1選自無(wú)取代或任選被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)rc取代的下列基團(tuán)：c3-14環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、c6-10芳基或5-10元雜芳基；每個(gè)rc相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h、oh、cn、鹵素、無(wú)取代或任選被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)rc1取代的下列基團(tuán)：c1-12烷基、c1-12烷氧基、c3-12環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、c6-10芳基、5-10元雜芳基、-nh2或-s(o)2-c1-12烷基；每個(gè)rc1相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h、oh、nh2、cn、鹵素、c1-6烷基或c1-6烷氧基；

10、每個(gè)ra相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h、cn、氧代(＝o)、鹵素、oh、無(wú)取代或任選被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)ra1取代的下列基團(tuán)：c1-12烷基、c1-12烷氧基、c3-12環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、c6-10芳基、5-10元雜芳基、-c(o)n(ra11)(ra12)、-n(ra13)(ra14)、-s(o)2-ra15、-s(o)(＝nra16)(ra17)或-p(o)(ra18)(ra19)；每個(gè)ra1相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h、oh、cn、鹵素、無(wú)取代或任選被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)ra2取代的下列基團(tuán)：c1-12烷基、c1-12烷氧基、鹵代c1-12烷基、c3-12環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、c6-10芳基、5-10元雜芳基、-nh2或-s(o)2-c1-12烷基；每個(gè)ra2相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h、oh、nh2、cn、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基或鹵代c1-6烷基；ra11、ra12、ra13、ra14、ra15、ra16、ra17、ra18、ra19相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h、c1-12烷基、c3-8環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基；

11、m選自0、1、2、3、4、5、6、7或8；

12、n選自0、1、2或3。

13、根據(jù)一些實(shí)施方案，r1選自h、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基、鹵代c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基。

14、根據(jù)一些實(shí)施方案，r1選自h或甲基。

15、根據(jù)一些實(shí)施方案，r2選自cn、無(wú)取代或任選被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)rb取代的下列基團(tuán)：-n(r21)(r22)、-s(o)2-r23、3-8元雜環(huán)基、苯基或5-10元雜芳基；r21、r22、r23相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h、c1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或叔丁基)或c3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)。

16、根據(jù)一些實(shí)施方案，r2選自cn、無(wú)取代或任選被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)rb取代的下列基團(tuán)：-n(r21)(r22)、-s(o)2-r23、3-8元雜環(huán)基、苯基或5-6元雜芳基；r21、r22、r23相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h、c1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或叔丁基)或c3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)。

17、根據(jù)一些實(shí)施方案，r2選自cn、無(wú)取代或任選被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)rb取代的下列基團(tuán)：-n(r21)(r22)、-s(o)2-r23、

18、r21、r22、r23相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h或甲基。

19、根據(jù)一些實(shí)施方案，r2選自cn、無(wú)取代或任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)rb取代的下列基團(tuán)：-n(ch3)2、-s(o)2-ch3、

20、根據(jù)一些實(shí)施方案，每個(gè)rb相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h、oh、nh2、cn、鹵素、氧代(＝o)、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基或c3-6環(huán)烷基。

21、根據(jù)一些實(shí)施方案，每個(gè)rb相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h、oh、cn、f、cl、br、氧代(＝o)、甲基、甲氧基、cf3或環(huán)丙基。

22、根據(jù)一些實(shí)施方案，r2選自cn、-n(ch3)2、-s(o)2-ch3、

23、根據(jù)一些實(shí)施方案，r2選自

24、

25、根據(jù)一些實(shí)施方案，l2不存在。

26、根據(jù)一些實(shí)施方案，r3選自h。

27、根據(jù)一些實(shí)施方案，r4選自甲基、環(huán)丙基或鹵代環(huán)丙基(例如)。

28、根據(jù)一些實(shí)施方案，r4選自環(huán)丙基。

29、根據(jù)一些實(shí)施方案，l1選自亞甲基、亞乙基(例如)或亞環(huán)丙基(例如)。

30、根據(jù)一些實(shí)施方案，l1選自亞甲基。

31、根據(jù)一些實(shí)施方案，y1選自無(wú)取代或任選被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)rc取代的如下基團(tuán)：苯基、萘基、3-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基；

32、根據(jù)一些實(shí)施方案，每個(gè)rc相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h、cn、鹵素、無(wú)取代或任選被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)rc1取代的如下基團(tuán)：c1-6烷基或c1-6烷氧基；每個(gè)rc1相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h、cn或鹵素。

33、根據(jù)一些實(shí)施方案，y1選自無(wú)取代或任選被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)rc取代的苯基或5-6元雜芳基；每個(gè)rc相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h、cn、鹵素、無(wú)取代或任選被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)rc1取代的如下基團(tuán)：c1-6烷基或c1-6烷氧基；每個(gè)rc1相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h、cn或鹵素。

34、根據(jù)一些實(shí)施方案，y1選自無(wú)取代或任選被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)rc取代的如下基團(tuán)：苯基、萘基、

35、根據(jù)一些實(shí)施方案，每個(gè)rc相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h、f、cl、cn、ch3、och3、cf3、ochf2或ocf3。

36、根據(jù)一些實(shí)施方案，y1選自無(wú)取代或任選被一個(gè)或兩個(gè)rc取代的苯基；每個(gè)rc相同或不同，彼此獨(dú)立地選自h、f、cl、cn、ch3、och3或ocf3。

37、根據(jù)一些實(shí)施方案，y1選自

38、根據(jù)一些實(shí)施方案，y1選自

39、根據(jù)一些實(shí)施方案，式(i)所示的化合物具有如下所示的結(jié)構(gòu)：

40、

41、其中，r1、r2、r3、r4、y1、l1、rc具有如本文中所述的定義。根據(jù)一些實(shí)施方案，式(i)所示的化合物具有如下所示的結(jié)構(gòu)：

42、

43、其中，r1、r2具有如本文中所述的定義。

44、根據(jù)一些實(shí)施方案，式(i)所示化合物選自以下結(jié)構(gòu)：

45、

46、

47、

48、

49、

50、

51、

52、

53、

54、

55、本發(fā)明還提供式(i)所示化合物的制備方法，包括以下步驟a：

56、

57、其中，r1、r2、r3、r4、ra、l1、l2、y1、m、n具有本文所述的定義。

58、本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的式(i)所示的化合物、其消旋體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥化合物中的至少一種。

59、根據(jù)一些實(shí)施方案，所述藥物組合物還包括一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料。

60、根據(jù)一些實(shí)施方案，所述藥物組合物還可以進(jìn)一步含有一種或多種額外的治療劑。

61、本發(fā)明還提供一種治療或預(yù)防slc6a19介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括給予患者預(yù)防或治療有效量的式(i)所示的化合物、其消旋體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥化合物中的至少一種。

62、本發(fā)明還提供治療或預(yù)防slc6a19介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括給予患者預(yù)防或治療有效量的上述藥物組合物。

63、根據(jù)一些實(shí)施方案，所述slc6a19介導(dǎo)的疾病或病癥為苯丙酮尿癥。

64、根據(jù)一些實(shí)施方案，所述患者包括哺乳動(dòng)物，優(yōu)選是人。

65、本發(fā)明還提供用于治療或預(yù)防slc6a19介導(dǎo)的疾病或病癥的式(i)所示的化合物、其消旋體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥化合物中的至少一種，或其藥物組合物。

66、根據(jù)一些實(shí)施方案，所述slc6a19介導(dǎo)的疾病或病癥為苯丙酮尿癥。

67、本發(fā)明還提供式(i)所示的化合物、其消旋體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥化合物中的至少一種在制備藥物中的用途。

68、根據(jù)一些實(shí)施方案，所述用途可以為在制備治療或預(yù)防slc6a19介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。

69、根據(jù)一些實(shí)施方案，所述slc6a19介導(dǎo)的疾病或病癥為苯丙酮尿癥。

70、有益效果

71、本發(fā)明提供的化合物具有良好的slc6a19抑制作用，可用于治療或預(yù)防與slc6a19相關(guān)的病癥和疾病，以及制備用于治療或預(yù)防此類(lèi)病癥和疾病的藥物。

72、術(shù)語(yǔ)定義與說(shuō)明

73、除非另有說(shuō)明，本技術(shù)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中記載的基團(tuán)和術(shù)語(yǔ)定義，包括其作為實(shí)例的定義、示例性的定義、優(yōu)選的定義、表格中記載的定義、實(shí)施例中具體化合物的定義等，可以彼此之間任意組合和結(jié)合。這樣的組合和結(jié)合后的基團(tuán)定義及化合物結(jié)構(gòu)，應(yīng)當(dāng)被理解為本技術(shù)說(shuō)明書(shū)和/或權(quán)利要求書(shū)記載的范圍內(nèi)。

74、本技術(shù)通式定義中的術(shù)語(yǔ)“任選的”(或“任選地”、“任選”)意味著被零個(gè)、一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的情形，例如“任選被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)r取代”意味著可以不被r取代(無(wú)取代)或可以選擇被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)r取代。

75、“更多個(gè)”表示三個(gè)或三個(gè)以上，例如3、4、5、6、7、8、9或10。

76、除非另有說(shuō)明，本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)記載的數(shù)值范圍相當(dāng)于至少記載了其中每一個(gè)具體的整數(shù)數(shù)值。例如，數(shù)值范圍“1-12”相當(dāng)于記載了數(shù)值范圍“1-12”中的每一個(gè)整數(shù)數(shù)值，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12。

77、術(shù)語(yǔ)“c1-12烷基”應(yīng)理解為表示具有1～12個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，“c1-8烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、或8個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，“c1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它們的異構(gòu)體。

78、術(shù)語(yǔ)“c3-12環(huán)烷基”應(yīng)理解為表示飽和的一價(jià)單環(huán)、二環(huán)(如稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán))烴環(huán)或三環(huán)烷烴，其具有3～12個(gè)碳原子，優(yōu)選“c3-10環(huán)烷基”，更優(yōu)選“c3-8環(huán)烷基”。術(shù)語(yǔ)“c3-12環(huán)烷基”應(yīng)理解為表示飽和的一價(jià)單環(huán)、雙環(huán)(如橋環(huán)、螺環(huán))烴環(huán)或三環(huán)烷烴，其具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子。所述c3-12環(huán)烷基可以是單環(huán)烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基，或者是雙環(huán)烴基如龍腦基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、二環(huán)[2.1.1]己基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基、2,7-二氮雜螺[3,5]壬烷基、2,6-二氮雜螺[3,4]辛烷基，或者是三環(huán)烴基如金剛烷基。

79、術(shù)語(yǔ)“c6-14芳基”應(yīng)理解為優(yōu)選表示具有6～14個(gè)碳原子的一價(jià)芳香性或部分芳香性的單環(huán)、二環(huán)(如稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán))或三環(huán)烴環(huán)，其可以是單芳族環(huán)或稠合在一起的多芳族環(huán)，優(yōu)選“c6-10芳基”。術(shù)語(yǔ)“c6-14芳基”應(yīng)理解為優(yōu)選表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的一價(jià)芳香性或部分芳香性的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴環(huán)(“c6-14芳基”)，特別是具有6個(gè)碳原子的環(huán)(“c6芳基”)，例如苯基；或聯(lián)苯基，或者是具有9個(gè)碳原子的環(huán)(“c9芳基”)，例如茚滿(mǎn)基或茚基，或者是具有10個(gè)碳原子的環(huán)(“c10芳基”)，例如四氫化萘基、二氫萘基或萘基，或者是具有13個(gè)碳原子的環(huán)(“c13芳基”)，例如芴基，或者是具有14個(gè)碳原子的環(huán)(“c14芳基”)，例如蒽基。當(dāng)所述c6-20芳基被取代時(shí)，其可以為單取代或者多取代。并且，對(duì)其取代位點(diǎn)沒(méi)有限制，例如可以為鄰位、對(duì)位或間位取代。

80、術(shù)語(yǔ)“5-14元雜芳基”應(yīng)理解為包括這樣的一價(jià)單環(huán)、二環(huán)(如稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán))或三環(huán)芳族環(huán)系：其具有5～14個(gè)環(huán)原子且包含1-5個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子，例如“5-10元雜芳基”。術(shù)語(yǔ)“5-14元雜芳基”應(yīng)理解為包括這樣的一價(jià)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族環(huán)系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)環(huán)原子，特別是5或6或9或10個(gè)碳原子，且其包含1-5個(gè)，優(yōu)選1-3各獨(dú)立選自n、o和s的雜原子并且，另外在每一種情況下可為苯并稠合的?！半s芳基”還指其中雜芳族環(huán)與一個(gè)或多個(gè)芳基、脂環(huán)族或雜環(huán)基環(huán)稠合的基團(tuán)，其中所述連接的根基或點(diǎn)在雜芳族環(huán)上。非限制性實(shí)例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基(phthalazinyl)、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4ah咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并異喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7h-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2h-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5h-吡啶并[2,3-d]-鄰-嗪基、1-、3-或5-1h-吡唑并[4,3-d]-唑基、2-、4-或54h-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]噠嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4h-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧雜基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-4h-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮雜基(benzazapinyl)。典型的稠合雜芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。當(dāng)所述5-14元雜芳基與其它基團(tuán)相連構(gòu)成本發(fā)明的化合物時(shí)，可以為5-14元雜芳基環(huán)上的碳原子與其它基團(tuán)相連，也可以為5-14元雜芳基環(huán)上的雜原子與其它基團(tuán)相連。當(dāng)所述5-14元雜芳基被取代時(shí)，其可以為單取代或者多取代。并且，對(duì)其取代位點(diǎn)沒(méi)有限制，例如可以為雜芳基環(huán)上與碳原子相連的氫被取代，或者雜芳基環(huán)上與雜原子相連的氫被取代。

81、除非另有定義，術(shù)語(yǔ)“3-14元雜環(huán)基”是指飽和的或不飽和的非芳族的環(huán)或環(huán)系，例如，其是4-、5-、6-或7-元的單環(huán)、7-、8-、9-、10-、11-或12-元的二環(huán)(如稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán))或者10-、11-、12-、13-或14-元的三環(huán)環(huán)系，并且含有至少一個(gè)，例如1、2、3、4、5個(gè)或更多個(gè)選自o、s和n的雜原子，其中n和s還可以任選被氧化成各種氧化狀態(tài)，以形成氮氧化物、-s(o)-或-s(o)2-的狀態(tài)。例如，所述“3-14元雜環(huán)基”可以是3-14元含n雜環(huán)基(含有至少一個(gè)n)。優(yōu)選地，所述雜環(huán)基可以選自“3-10元雜環(huán)基”。術(shù)語(yǔ)“3-10元雜環(huán)基”意指飽和的或不飽和的非芳族的環(huán)或環(huán)系，并且含有至少一個(gè)選自o、s和n的雜原子。所述雜環(huán)基可以通過(guò)所述碳原子中的任一個(gè)或氮原子(如果存在的話)與分子的其余部分連接。所述雜環(huán)基可以包括稠合的或橋連的環(huán)以及螺環(huán)的環(huán)。特別地，所述雜環(huán)基可以包括但不限于：4元環(huán)，如氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基；5元環(huán)，如四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元環(huán)，如四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元環(huán)，如二氮雜環(huán)庚烷基。任選地，所述雜環(huán)基可以是苯并稠合的。所述雜環(huán)基可以是雙環(huán)的，例如但不限于5,5元環(huán)，如六氫環(huán)戊并[c]吡咯-2(1h)-基環(huán)，或者5,6元雙環(huán)，如六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基環(huán)。雜環(huán)基可以是部分不飽和的，即它可以包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵，例如但不限于二氫呋喃基、二氫吡喃基、2,5-二氫-1h-吡咯基、4h-[1,3,4]噻二嗪基、1,2,3,5-四氫噁唑基或4h-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氫異喹啉基。所述3-14元雜環(huán)基與其它基團(tuán)相連構(gòu)成本發(fā)明的化合物時(shí)，可以為3-14元雜環(huán)基上的碳原子與其它基團(tuán)相連，也可以為3-14元雜環(huán)基環(huán)上雜環(huán)原子與其它基團(tuán)相連。例如當(dāng)3-14元雜環(huán)基選自哌嗪基時(shí)，可以為哌嗪基上的氮原子與其它基團(tuán)相連?；虍?dāng)3-14元雜環(huán)基選自哌啶基時(shí)，可以為哌啶基環(huán)上的氮原子和其對(duì)位上的碳原子與其它基團(tuán)相連。

82、術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。

83、術(shù)語(yǔ)“氮氧化物”是指叔胺類(lèi)或含氮(芳)雜環(huán)類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)中的氮原子經(jīng)氧化而形成的化合物。

84、術(shù)語(yǔ)“螺環(huán)”是指兩個(gè)環(huán)共用1個(gè)成環(huán)原子的環(huán)系。

85、術(shù)語(yǔ)“稠環(huán)”是指兩個(gè)環(huán)共用2個(gè)成環(huán)原子的環(huán)系。

86、術(shù)語(yǔ)“橋環(huán)”是指兩個(gè)環(huán)共用3個(gè)以上成環(huán)原子的環(huán)系。

87、除非另有說(shuō)明，雜環(huán)基、雜芳基或亞雜芳基包括其所有可能的異構(gòu)形式，例如其位置異構(gòu)體。因此，對(duì)于一些說(shuō)明性的非限制性實(shí)例，可以包括在其1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位等(如果存在)中的1、2個(gè)或更多個(gè)位置上取代或與其他基團(tuán)鍵合的形式，包括吡啶-2-基、亞吡啶-2-基、吡啶-3-基、亞吡啶-3-基、吡啶-4-基和亞吡啶-4-基；噻吩基或亞噻吩基包括噻吩-2-基、亞噻吩-2-基、噻吩-3-基和亞噻吩-3-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基。

88、術(shù)語(yǔ)“氧代”是指取代基中的碳原子、氮原子或硫原子被氧化后形成的氧基取代(＝o)。

89、術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”指-nh-(烷基)或-n-(烷基)2，其中烷基的定義如上所述。烷基氨基的非限制性實(shí)例包括：甲氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基等。

90、術(shù)語(yǔ)“烷基氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實(shí)例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，其獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷基氧基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基氧基或雜環(huán)烷基氧基。

91、術(shù)語(yǔ)“亞烷基氧基”和“氧基亞烷基”指-亞烷基-o-或-o-亞烷基-，其中的亞烷基表示直鏈或支鏈飽和二價(jià)烴基。關(guān)于“亞烷基”的碳原子數(shù)的定義適用上文對(duì)“烷基”的定義。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，亞烷基氧基或氧基亞烷基可以以任意方向與包含它的分子的其余部分連接，即二者可以互換地使用。

92、“鹵代烷基”指被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。

93、與化學(xué)鍵相交的波浪線用于表示基團(tuán)與分子結(jié)構(gòu)中其他原子的連接位置。如表示與吡啶基的3位連接。當(dāng)基團(tuán)連接位置不固定時(shí)，以吡啶基為例，可采用方式示出，其表示可與吡啶基上任一可連接的位置進(jìn)行連接。又如其表示可與該雜芳環(huán)上任一可連接的位置進(jìn)行連接，例如可以與該雜芳基右側(cè)苯環(huán)上的4個(gè)碳原子中的任一者連接，也可以與左側(cè)愿唑環(huán)上的碳原子相連接。除非另有說(shuō)明，本技術(shù)中類(lèi)似的表述均作上述相同的解釋。

94、在本發(fā)明中，所涉及的化合物亦包括經(jīng)同位素標(biāo)記的化合物，所述經(jīng)同位素標(biāo)記的化合物與式i中所示的那些相同，但是其中一或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常天然存在的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代。可摻入本發(fā)明的化合物的同位素的實(shí)例包括h、c、n、o、s、f及cl的同位素，分別諸如2h、3h、13c、11c、14c、15n、18o、17o、32p、35s、18f及36cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發(fā)明的化合物、其前藥、或者所述化合物或所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些經(jīng)同位素標(biāo)記的化合物，例如摻入放射性同位素(諸如3h和14c)的化合物可用于藥物和/或底物組織分布測(cè)定。氚(即3h)和碳14(即14c)同位素因易于制備和可檢測(cè)性而成為特別優(yōu)選的。再者，以較重的同位素(諸如氘，即2h或d)替代可提供源自更高的代謝穩(wěn)定性的某些治療優(yōu)勢(shì)(例如增加的體內(nèi)半衰期或減少的劑量需求)，并因此可在某些情況下是優(yōu)選的。本發(fā)明取代基中出現(xiàn)的氫未單獨(dú)列明術(shù)語(yǔ)氘或氚并不表示排除氘或氚，而是同樣也可以包含氘或氚。

95、本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，式(i)所示化合物可以以各種藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。如果這些化合物具有堿性中心，則其可以形成酸加成鹽；如果這些化合物具有酸性中心，則其可以形成堿加成鹽；如果這些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含堿性中心(例如氨基)，則其還可以形成內(nèi)鹽。

96、本發(fā)明的化合物可以溶劑合物(如水合物)的形式存在，其中本發(fā)明的化合物包含作為所述化合物晶格的結(jié)構(gòu)要素的極性溶劑，特別是例如水、甲醇或乙醇。極性溶劑特別是水的量可以化學(xué)計(jì)量比或非化學(xué)計(jì)量比存在。

97、根據(jù)其分子結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的化合物可以是手性的，因此可能存在各種對(duì)映異構(gòu)體形式。因而這些化合物可以以消旋體形式或光學(xué)活性形式存在。本發(fā)明的化合物涵蓋了各手性碳為r或s構(gòu)型的異構(gòu)體或其混合物、消旋體。本發(fā)明的化合物或其中間體可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的化學(xué)或物理方法分離為對(duì)映異構(gòu)體化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情況中，通過(guò)與光學(xué)活性的拆分試劑反應(yīng)，從混合物制得非對(duì)映異構(gòu)體。適當(dāng)?shù)牟鸱衷噭┑氖纠枪鈱W(xué)活性的酸，例如r和s形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、蘋(píng)果酸、乳酸、適當(dāng)?shù)膎-保護(hù)的氨基酸(例如n-苯甲酰脯氨酸或n-苯磺?；彼?或各種光學(xué)活性的樟腦磺酸。借助光學(xué)活性的拆分試劑(例如固定在硅膠上的二硝基苯甲?；交拾彼帷⑷宜崂w維素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的異丁烯酸酯聚合物)，也可有利地進(jìn)行色譜對(duì)映體拆分。用于此目的的適當(dāng)?shù)南疵搫┦呛蚝嫉娜軇┗旌衔?，例如，己?異丙醇/乙腈。

98、可以根據(jù)已知的方法，例如通過(guò)萃取、過(guò)濾或柱層析來(lái)分離相應(yīng)的穩(wěn)定異構(gòu)體。

99、術(shù)語(yǔ)“患者”是指包括哺乳動(dòng)物在內(nèi)的任何動(dòng)物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其它嚙齒類(lèi)動(dòng)物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，最優(yōu)選人。

100、術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床醫(yī)師正在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物、個(gè)體或人中尋找的引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量，它包括以下一項(xiàng)或多項(xiàng)：(1)預(yù)防疾?。豪缭谝赘腥炯膊?、紊亂或病癥但尚未經(jīng)歷或出現(xiàn)疾病病理或癥狀的個(gè)體中預(yù)防疾病、紊亂或病癥。(2)抑制疾?。豪缭谡?jīng)歷或出現(xiàn)疾病、紊亂或病癥的病理或癥狀的個(gè)體中抑制疾病、紊亂或病癥(即阻止病理和/或癥狀的進(jìn)一步發(fā)展)。(3)緩解疾?。豪缭谡?jīng)歷或出現(xiàn)疾病、紊亂或病癥的病理或癥狀的個(gè)體中緩解疾病、紊亂或病癥(即逆轉(zhuǎn)病理和/或癥狀)。