本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種2-取代-1h-苯并咪唑類化合物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

1、褪黑素(melatonin)，又稱褪黑激素，是生物體內(nèi)普遍存在的一種吲哚胺類神經(jīng)激素，在人體內(nèi)主要由松果腺分泌，它調(diào)節(jié)著晝夜節(jié)律、睡眠、內(nèi)分泌、免疫及抗衰老等多種重要生理功能。

2、褪黑激素是兩種g蛋白偶聯(lián)受體(mt1和mt2)的內(nèi)源性激動劑，在納摩爾濃度下即顯示出高親和力，另一個親和性較低的mt3結(jié)合位點被確定為醌還原酶2。mt1和mt2受體通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣水平、一氧化氮(no)釋放和環(huán)鳥苷酸(cgmp)水平，同時偶聯(lián)mek/erk信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等一系列級聯(lián)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)[2]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，mt1和mt2受體功能的區(qū)分僅部分被闡明，激活mt1受體可抑制視交叉上核(scn)神經(jīng)元放電，促進心血管收縮；而激活mt2受體可調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，舒張冠狀動脈血管；mt3結(jié)合位點與褪黑激素間確切的生物學(xué)關(guān)系仍未明確，但已被證實參與大鼠的急性炎癥反應(yīng)和兔眼內(nèi)壓的調(diào)節(jié)。

3、雖然人體的mt1和mt2高度同源，但是兩者在人體中的分布及信號通路卻存在顯著差異。mt1和mt2的生理功能也呈現(xiàn)出顯著差異：mt1主要在睡眠的快速動眼期發(fā)揮調(diào)控作用，而和mt2主要負責(zé)增加非快速動眼期的睡眠。但是，目前藥物市場上的褪黑素類藥物在mt1和mt2之間缺乏選擇性，無法實現(xiàn)相關(guān)疾病的精準治療。人外周血粒細胞存在mt1受體亞型的mrna表達，而不存在mt2受體亞型的mrna表達。因此mt亞型選擇性藥物有助于疾病的精準治療，提高治療針對性，減少藥物不良反應(yīng)，改善藥物安全性。

4、神經(jīng)退行性疾病(degenerative?diseases?of?the?central?nervous?system,neurodegenerative?disease,nd)是一種大腦和脊髓的細胞神經(jīng)元喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓由神經(jīng)元組成，神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元或其髓鞘的喪失所致，隨著時間的推移而惡化，以導(dǎo)致功能障礙。該類疾病主要包括阿爾茨海默氏病(alzheimer's?disease,ad)、帕金森病(parkinson's?disease,pd)、huntington舞蹈病(huntington?disease,hd)、腦缺血缺氧所致神經(jīng)元變性等。

5、多項研究表明，與同年人相比，阿爾茨海默氏病患者腦脊液(csf)中的褪黑素水平下降。帕金森綜合征患者給予左旋多巴(l-dopa)后，夜間褪黑素水平達峰時間提前，同時白天血清中褪黑素水平提高，這一發(fā)現(xiàn)提示，褪黑素的神經(jīng)保護作用可能與疾病的進展過程密切相關(guān)。亨廷頓病(huntington’s?disease,hd)的發(fā)生與線粒體的關(guān)系最為密切，褪黑素可以阻止大鼠腦組織中的脂質(zhì)過氧化，同時可以阻止海馬區(qū)神經(jīng)細胞的死亡。

6、神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制復(fù)雜，涉及炎癥、氧化應(yīng)激、神經(jīng)元損傷等多種病理過程。目前神經(jīng)退行性疾病尚無有效的治療方法，病變不可逆轉(zhuǎn)，僅能通過癥狀緩解或疾病管理來延緩病情發(fā)展，且部分神經(jīng)退行性疾病早期癥狀不明顯，易導(dǎo)致延誤治療時機。因此，尋找褪黑素受體激動劑對于神經(jīng)退行性疾病的治療具有重要意義。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的問題，本發(fā)明提供一種2-取代-1h-苯并咪唑類化合物及其制備方法和用途。

2、式i所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其氘代化合物，或其溶劑合物，或其晶型：

3、

4、其中，r1選自氫、鹵素；

5、r2選自c1～c5烷基、c3～c10環(huán)烷基；

6、l1選自取代或未取代的c1-c5亞烷基，其中，取代基選自鹵素、羥基、c1-c10烷基、氰基、氨基、c3-c10環(huán)烷基；

7、l2選自酰胺鍵；

8、l3選自c1～c5烷基、甲基環(huán)丙烷基、甲基環(huán)丁烷基、甲基環(huán)戊烷基、甲基環(huán)己烷基。

9、優(yōu)選的，式i所示的化合物具有如下式ii所述的結(jié)構(gòu)：

10、

11、其中，r2選自c1～c5烷基、c3～c10環(huán)烷基；

12、l3選自c1～c5烷基、甲基環(huán)丙烷基、甲基環(huán)丁烷基、甲基環(huán)戊烷基、甲基環(huán)己烷基。

13、優(yōu)選的，所述r2選自c1～c2的烷基、c3的環(huán)烷基；

14、l3選自c2～c3的烷基、甲基環(huán)丙烷基、甲基環(huán)丁烷基。

15、優(yōu)選的，式i所示的化合物具有如下式iii所述的結(jié)構(gòu)：

16、

17、其中，r2選自c1～c5烷基、c3～c10環(huán)烷基；

18、l3選自c1～c5烷基、甲基環(huán)丙烷基、甲基環(huán)丁烷基、甲基環(huán)戊烷基、甲基環(huán)己烷基。

19、優(yōu)選的，所述r2選自c2的烷基、c3的環(huán)烷基；l3選自c2的烷基。

20、優(yōu)選的，所述r2選自c2的烷基。

21、優(yōu)選的，式i所示的化合物為如下結(jié)構(gòu)之一：

22、

23、本發(fā)明還提供上述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其氘代化合物，或其溶劑合物，或其晶型的制備方法，包括如下步驟：

24、

25、步驟1，將化合物a與羧酸反應(yīng)，得到化合物b；

26、步驟2，將化合物b與氯乙腈反應(yīng)，得到化合物c；

27、步驟3，按如下操作中的一種執(zhí)行：a.將化合物c經(jīng)水解得到化合物d；將化合物d與胺類化合物反應(yīng)，得到式ii所示化合物；

28、或，b.將化合物c經(jīng)還原反應(yīng)得到中間產(chǎn)物e；將中間產(chǎn)物e與羧酸發(fā)生酰胺化反應(yīng)，得到式iii所示化合物。

29、優(yōu)選的，步驟1中，所述羧酸選自醋酸、丙酸、環(huán)丙基甲酸中的至少一種；所述反應(yīng)在酸的作用下進行，酸選自鹽酸；

30、和/或，步驟2中，所述反應(yīng)的溶劑選自吡啶，所述反應(yīng)在堿的作用下進行，堿選自水合氫氧化鋰；

31、和/或，步驟3的a中，所述水解在酸的作用下進行，酸選自鹽酸、硫酸、磷酸中的至少一種；所述反應(yīng)的溶劑選自吡啶；所述反應(yīng)在脫水劑作用下進行，脫水劑選自n,n'-二環(huán)己基碳二亞胺；所述胺類化合物選自乙胺、丙胺、環(huán)丙甲胺、環(huán)丁基甲胺中的至少一種；

32、和/或，步驟3的b中，所述反應(yīng)的溶劑選自甲醇；所述還原反應(yīng)在催化劑、還原劑作用下進行，催化劑選自鈀碳催化劑，還原劑選自氫氣；所述羧酸選自丙酸；所述反應(yīng)的溶劑選自吡啶，所述反應(yīng)在脫水劑的作用下進行，脫水劑選自n,n'-二環(huán)己基碳二亞胺。

33、本發(fā)明還提供上述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其氘代化合物，或其溶劑合物，或其晶型在制備褪黑素受體激動劑中的用途。

34、優(yōu)選的，所述褪黑素受體激動劑是用于治療神經(jīng)退行性疾病的藥物。

35、本發(fā)明還提供一種藥物組合物，它是以上述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其氘代化合物，或其溶劑合物，或其晶型作為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料制成的。

36、本發(fā)明中提供的化合物和衍生物可以根據(jù)iupac(國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會)或cas(化學(xué)文摘服務(wù)社，columbus，oh)命名系統(tǒng)命名。

37、關(guān)于本發(fā)明的使用術(shù)語的定義：除非另有說明，本文中基團或者術(shù)語提供的初始定義適用于整篇說明書的該基團或者術(shù)語；對于本文沒有具體定義的術(shù)語，應(yīng)該根據(jù)公開內(nèi)容和上下文，給出本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠給予它們的含義。

38、碳氫基團中碳原子含量的最小值和最大值通過前綴表示，例如，前綴ca-cb烷基表明任何含“a”至“b”個碳原子的烷基。因此，例如，“c1-c6烷基”是指包含1～6個碳原子的烷基。

39、“烷基”是指具有指定數(shù)目的成員原子的飽和烴鏈。例如，c1-c6烷基是指具有1至6個成員原子，例如1至4個成員原子的烷基基團。烷基基團可以是直鏈或支鏈的。代表性的支鏈烷基基團具有一個、兩個或三個支鏈。烷基基團可任選地被一個或多個如本文所定義的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和異丙基)、丁基(正丁基、異丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、異戊基和新戊基)和己基。烷基基團也可以是其他基團的一部分，所述其他基團為例如c1-c6烷氧基。

40、“環(huán)烷基”是指具有3至14個碳原子且沒有環(huán)雜原子且具有單個環(huán)或多個環(huán)(包括稠合、橋連和螺環(huán)體系)的飽和或部分飽和的環(huán)狀基團。對于具有不含環(huán)雜原子的芳族和非芳族環(huán)的多環(huán)體系，當(dāng)連接點位于非芳族碳原子時，適用術(shù)語“環(huán)烷基”(例如5,6,7,8,-四氫化萘-5-基)。術(shù)語“環(huán)烷基”包括環(huán)烯基基團，諸如環(huán)己烯基。環(huán)烷基基團的實例包括例如，金剛烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)辛基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。

41、“鹵素”為氟、氯、溴或碘。

42、“酰胺鍵”結(jié)構(gòu)為“-conh-”，是由酰基(-co-)和氨基(-nh-)結(jié)合形成的共價鍵。

43、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指某載體、運載物、稀釋劑、輔料，和/或所形成的鹽通常在化學(xué)上或物理上與構(gòu)成某藥物劑型的其它成分相兼容，并在生理上與受體相兼容。

44、術(shù)語“鹽”和“可藥用的鹽”是指上述化合物或其立體異構(gòu)體，與無機和/或有機酸和堿形成的酸式和/或堿式鹽，也包括兩性離子鹽(內(nèi)鹽)，還包括季銨鹽，例如烷基銨鹽。這些鹽可以是在化合物的最后分離和純化中直接得到。也可以是通過將上述化合物，或其立體異構(gòu)體，與一定數(shù)量的酸或堿適當(dāng)(例如等當(dāng)量)進行混合而得到。這些鹽可能在溶液中形成沉淀而以過濾方法收集，或在溶劑蒸發(fā)后回收而得到，或在水介質(zhì)中反應(yīng)后冷凍干燥制得。本發(fā)明中所述鹽可以是化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽。

45、在某些實施方式中，本發(fā)明的一種或多種化合物可以彼此聯(lián)合使用。也可選擇將本發(fā)明的化合物與任何其它的活性試劑結(jié)合使用，用于制備調(diào)控細胞功能或治療疾病的藥物或藥物組合物。如果使用的是一組化合物，則可將這些化合物同時、分別或有序地對受試對象進行給藥。

46、本發(fā)明提供了式i所示的新的化合物，其表現(xiàn)出良好的褪黑素受體激動活性，為預(yù)防或/和治療因褪黑素受體介導(dǎo)的各種神經(jīng)退行性疾病提供了一種新的用藥選擇，具有廣闊的應(yīng)用前景。

47、顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

48、以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。