本發(fā)明屬于醫(yī)藥，特別涉及一種阿達帕林的制備方法。
背景技術：
1、阿達帕林適用于以粉刺、丘疹和膿皰為主要表現(xiàn)的尋常型痤瘡的皮膚治療。亦可用于治療面部、胸和背部的痤瘡。
2、中國發(fā)明專利《cn111333496a》公開了一種阿達帕林的制備方法，其以2-甲氧羰基-6-萘酚對甲苯磺酸酯，4-甲氧基苯硼酸為主原料；先利用4-甲氧基苯硼酸進行偶聯(lián)構建碳碳鍵，再通過傅克連接1-金剛烷胺。該方法的缺點在于原料獲取有難度，該發(fā)明未記載2-甲氧羰基-6-萘酚對甲苯磺酸酯的合成過程，實際在應用該方法時，往前延伸合成2-甲氧羰基-6-萘酚對甲苯磺酸酯的成本大、難度高。
3、其反應原理為：
4、
5、美國專利《us4717720》公開了阿達帕林的一種合成方法，它將有機鋅試劑與6-溴-2-萘甲酸甲酯在有機膦支持的鎳催化劑(nicl2/dppe)催化下進行negishi交叉偶聯(lián)反應，最終水解得到目標產(chǎn)物阿達帕林。該方法的缺陷是6-溴-2-萘甲酸甲酯的價格昂責，而且在偶聯(lián)反應時由于使用有機鋅試劑需要嚴格的無水無氧操作；反應后化學計量的鋅鹽對環(huán)境的污染大并且處理困難。這些問題在工業(yè)化生產(chǎn)時尤為突出。
6、中國發(fā)明專利《cn1872829a》公開了一種制備阿達帕林的方法。它在溶劑中，對鹵素苯甲醚與金剛烷醇的溶液、在酸作用下，在-10～150℃反應1～24小時得到2-(1-金剛烷醇)-4-溴苯甲醚，然后在醚類或非極性溶劑中與鎂在碘、碘化物或溴化物中的一種或一種以上的引發(fā)下生成格氏試劑，再與6-溴-2-萘甲酸甲酯合成，最后經(jīng)水解得到阿達帕林原料。該方法反應比較完全，收率提高，副反應減少，同時提高了成品質量，所有原料皆為國產(chǎn)化常見化工產(chǎn)品，操作簡便，且三廢減少，成本下降，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。該方法反應運用格式反應構建碳碳鍵，反應條件無水無氧要求苛刻，在工業(yè)生產(chǎn)上存在很大的技術難度和生產(chǎn)風險，且總體收率低，需多步精制，生產(chǎn)成本高。另外，其自偶聯(lián)的工藝雜質處理困難，無機金屬鹽環(huán)境污染問題突出。
7、其反應原理為：
8、
9、美國專利《us7345189》公開了4-甲氧基-3-金剛烷基苯硼酸與2-烷氧羰基-6-萘酚對甲苯磺酸酯在有機膦配體支持的鎳催化劑催化下進行suzuki偶聯(lián)得到阿達帕林甲酯，然后再經(jīng)水解得到目標產(chǎn)物阿達帕林。該方法的缺點是芳基硼酸要在很低的溫度下(-50c以下)制備；當溫度高于-30℃時，需要采用微型反應器等特殊技術設各，否則收率很低。這些苛刻的合成條件使芳基硼酸的生產(chǎn)成本很高，價格昂責。由于芳基硼酸的高昂成本使得這一技術在工業(yè)上實施的可行性差。
技術實現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的目的是針對目前工業(yè)化技術的不足，為解決傳統(tǒng)格式反應合成阿達帕林反應條件苛刻、對設備和操作有很高要求的問題，提供一種利用頻哪醇硼烷構建碳碳鍵而制備阿達帕林的方法，反應過程所涉及的原料來源廣泛、廉價，副反應少，收率高，而且操作安全簡單，最終產(chǎn)品的質量達到藥典標準。
2、本技術方案的反應原理為：以價廉易得的對溴苯甲醚為主原料，以酸做催化劑，與1-金剛烷醇發(fā)生傅克反應得到2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚，與頻哪醇硼烷在催化劑及配體的存在下生成硼酸酯、依靠構建硼酸酯的催化劑/配體繼續(xù)一鍋法偶聯(lián)，與6-溴-2-萘甲酸甲酯經(jīng)過suzuki偶聯(lián)，一鍋生成6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯，最后經(jīng)酯水解，精制得到高純度的目標產(chǎn)物阿達帕林。
3、
4、具體采用的技術方案是一種阿達帕林的制備方法，至少包括以下步驟：
5、步驟1.將摩爾比為1.0：1.2～1.5：0.1～0.2的對溴苯甲醚：1-金剛烷醇：酸混合后，再加入5～8倍體積量的溶劑，攪拌至完全溶解后，在10～30℃條件下反應16～20h；反應液冷卻至0～10℃，加入水、分液、濃縮過濾，收集濾餅，得到2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚；
6、步驟2.在氮氣保護下，將摩爾比為1.0：0.05～0.10：0.6～1.0：2.0～3.0的2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚：鈀催化劑：2-雙環(huán)己基膦-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯：有機堿混合，再加入5～8倍體積量的非質子溶劑、在10～30℃條件下攪拌1～2h，形成反應體系；將2.0～3.0倍摩爾量的頻哪醇硼烷加入到所述反應體系中，在80～100℃條件下反應6～8h；再加入0.8～1.0倍摩爾量的6-溴-2-萘甲酸甲酯、2.0～3.0倍摩爾量的堿、水混合，在80～100℃條件下反應4～6h，反應完成后降至室溫，過濾，得到第一部分產(chǎn)品；將過濾所得濾液濃縮至原體積的1/4～1/3，降至室溫后過濾，得到第二部分產(chǎn)品；將所述第一部分產(chǎn)品和得到第二部分產(chǎn)品合并，用n,n-二甲基甲酰胺與非質子溶劑的混合溶劑重結晶，得到6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯；
7、步驟3.將摩爾比為1.0：3.0～4.0的6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯、堿混合，再加入2～5倍體積量的水、2～5倍體積量的四氫呋喃，升溫至60-80℃回流2～3h，反應液降至室溫，加酸調(diào)節(jié)ph值至2～3，析出固體，過濾，收集白色固體，用n,n-二甲基甲酰胺與非質子溶劑重結晶，獲得阿達帕林。
8、而且，步驟1中的酸為濃硫酸或磷酸。
9、而且，步驟1中的溶劑為氯仿或二氯甲烷。
10、而且，步驟2中的鈀催化劑為三(二亞芐基丙酮)二鈀或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀或醋酸鈀。
11、而且，步驟2中的非質子溶劑為1,4-二氧六環(huán)或四氫呋喃。
12、而且，步驟2中的有機堿為三乙胺。
13、而且，步驟2中的堿為碳酸鈉或碳酸鉀。
14、而且，步驟3中的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
15、而且，步驟3中的酸為鹽酸或醋酸。
16、而且，步驟3中的非質子溶劑為四氫呋喃或乙酸乙酯。
17、與現(xiàn)有技術相比，本技術方案的有益效果在于：
18、(1)成本顯著降低。本工藝路線中使用的對溴苯甲醚和頻哪醇硼烷均便宜、易得?，F(xiàn)有技術中常采用對溴苯酚與4-甲氧基苯硼酸作為原料。其中，對溴苯酚需用碘甲烷或硫酸二甲酯甲基化來得到對溴苯甲醚，無論是碘甲烷的基因毒性或硫酸二甲酯的高毒性，都是工業(yè)上難以解決的問題?，F(xiàn)隨著工業(yè)化發(fā)展，對溴苯甲醚成本低于對溴苯酚40％，并簡化了合成步驟。其中，頻哪醇硼烷價格低于4-甲氧基苯硼酸30％，用量減少50％。采用本技術方案后、經(jīng)過實踐驗證，工藝總生產(chǎn)成本顯著降低、達到了40％以上，在制作等量的阿達帕林前提下，將現(xiàn)有技術超過一萬五的生產(chǎn)成本降低至一萬元以內(nèi)。
19、(2)技術創(chuàng)新，“一鍋法”突破硼酸酯路線?，F(xiàn)有硼酸酯路線技術存在兩個缺陷：1、均使用4-甲氧基苯硼酸，由于物料的限制，只能將傅克反應放在路線后端，這導致酯交換反應的發(fā)生，引入了很多極性和成品接近的雜質，加大了精制難度，提高了生產(chǎn)成本。2、構建硼酸酯采用正丁基鋰和聯(lián)硼，反應條件苛刻，工業(yè)操作難度高。格式反應條件要求無水無氧，屬于危險工藝，工業(yè)生產(chǎn)難度大。本路線一鍋法構建硼酸酯并進行suzuki反應，主要特點是根據(jù)廉價易得的頻哪醇硼烷，反復利用催化劑和配體，連續(xù)完成了硼烷的構建和suzuki偶聯(lián)反應的進行，無需提純硼酸酯，極大的降低了操作步驟，整體工藝各單元反應條件、操作均簡單，可得高純度高收率的關鍵中間體。
20、(3)操作簡單，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。反應條件簡單，對水容忍度高，物料無需復雜的預處理，無需工業(yè)上難以實現(xiàn)的無水無氧。后處理簡單，以析晶為主，無多步復雜的萃取或洗滌操作。
21、(4)綠色環(huán)保。傳統(tǒng)路線中均存在反復精制提純導致的大量廢液，或是大量的金屬無機鹽難處理污染環(huán)境的問題，本技術方案中精制步驟少，從機理上解決了提純雜質的難題，減少廢液產(chǎn)生。且僅在水解步驟中和產(chǎn)生少量無機鹽?？傮w路線三廢少，綠色環(huán)保。
22、(5)路線整體收率高、產(chǎn)品質量高。傳統(tǒng)合成路線收率在30～50％，多步精制，無機鹽難以除去導致有殘渣不合格的問題，本技術方案工藝路線各中間體純度高，提純簡單；整體產(chǎn)率高，接近70％，成品純度大于99.9％，單個雜質均小于0.10％，殘渣等合格，質量符合ep及usp要求。