1.一種具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述具有式(i)的化合物是式1a:
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1是:
4.如權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1選自:
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1選自:
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1選自:
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r2是以下部分:
8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r2是以下部分:
9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述部分:
10.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述部分:
11.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中x是0或1。
12.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r3是未被取代或被1、2或3個獨(dú)立地選自鹵代和oh的取代基取代的(c1-c2)烷基。
13.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r3是ch3。
14.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中y是n并且y是通過單鍵連接的y。
15.如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中k是通過單鍵連接的k,k是-ch2-,j是n,并且a是選自-c(o)-、-s(o)-、-s(o)2-和的接頭。
16.如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中a是-c(o)-接頭。
17.如權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r5獨(dú)立地選自:
18.如權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r5獨(dú)立地選自:
19.如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r5獨(dú)立地選自:
20.如權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述具有式(i)的化合物包括以下部分:
21.如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中y是0、1或2。
22.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r4選自:
23.如權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r4選自:
24.如權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r4選自:
25.如權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r4選自:
26.如權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r4選自:
27.如權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r4選自:
28.如權(quán)利要求1至27中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述具有式(i)的化合物具有式(i’)所示的立體化學(xué):
29.如權(quán)利要求1至28中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中具有式i’的化合物具有式i”’:
30.如權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中式(i)是式1g、1g’、1g*或1g**:
31.如權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中式(i)是式1h或1h’:
32.如權(quán)利要求1所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述化合物選自:
33.如權(quán)利要求1所述的具有式(i)的化合物,其中所述化合物是(7r,9r)-n-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(3,6-二氫-2h-吡喃-4-基)-6-((r)-4-(5-羥基-6-甲基嘧啶-4-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氫吡咯并[1,2-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-9-甲酰胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽
34.如權(quán)利要求1所述的具有式(i)的化合物,其中所述化合物是(7r,9r)-n-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(3,6-二氫-2h-吡喃-4-基)-6-((1s,6s)-5-(5-羥基-6-甲基嘧啶-4-羰基)-2,5-二氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛烷-2-基)-7-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氫吡咯并[1,2-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-9-甲酰胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽
35.如權(quán)利要求1所述的具有式(i)的化合物,其中所述化合物是(7r,9r)-n-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(3,6-二氫-2h-吡喃-4-基)-6-((r)-4-(5-羥基-6-甲基嘧啶-4-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氫吡咯并[1,2-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-9-甲酰胺:
36.如權(quán)利要求1所述的具有式(i)的化合物,其中所述化合物是(7r,9r)-n-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(3,6-二氫-2h-吡喃-4-基)-6-((1s,6s)-5-(5-羥基-6-甲基嘧啶-4-羰基)-2,5-二氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛烷-2-基)-7-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氫吡咯并[1,2-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-9-甲酰胺:
37.如權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述化合物是(7r,9r)-n-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(3,6-二氫-2h-吡喃-4-基)-6-((r)-4-(5-羥基-6-甲基嘧啶-4-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氫吡咯并[1,2-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-9-甲酰胺,呈結(jié)晶形式。
38.如權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述化合物是(7r,9r)-n-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(3,6-二氫-2h-吡喃-4-基)-6-((1s,6s)-5-(5-羥基-6-甲基嘧啶-4-羰基)-2,5-二氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛烷-2-基)-7-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氫吡咯并[1,2-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-9-甲酰胺,呈結(jié)晶形式。
39.如實(shí)施例1-36中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述化合物呈無定形形式。
40.如實(shí)施例1-39中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述化合物是鈉鹽。
41.一種組合,其包含如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及一種或多種另外的治療活性劑。
42.如權(quán)利要求41所述的組合,其中另外的治療活性劑是抗癌劑。
43.如權(quán)利要求41所述的組合,其中另外的治療活性抗癌劑是化療劑。
44.如權(quán)利要求43所述的組合,其中另外的治療活性劑是選自以下的化療劑:阿那曲唑比卡魯胺硫酸博萊霉素白消安白消安注射液卡培他濱n4-戊氧基羰基-5-脫氧-5-氟胞苷、卡鉑卡莫司汀苯丁酸氮芥順鉑克拉屈濱環(huán)磷酰胺(或)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷阿糖胞苷脂質(zhì)體注射液達(dá)卡巴嗪更生霉素(放線菌素d、cosmegan)、鹽酸柔紅霉素檸檬酸柔紅霉素脂質(zhì)體注射液地塞米松、多西他賽鹽酸多柔比星依托泊苷磷酸氟達(dá)拉濱5-氟尿嘧啶氟他胺替扎他濱、吉西他濱(二氟脫氧胞苷)、羥基脲伊達(dá)比星異環(huán)磷酰胺伊立替康l-天冬酰胺酶甲酰四氫葉酸鈣、美法侖6-巰基嘌呤甲氨蝶呤米托蒽醌吉妥單抗、紫杉醇phoenix(釔90/mx-dtpa)、噴司他丁、聚苯丙生20共卡莫司汀植入物檸檬酸它莫西芬替尼泊苷6-硫鳥嘌呤、噻替派、替拉扎明注射用鹽酸拓?fù)涮婵甸L春花堿長春新堿和長春瑞濱特別是伊立替康。
45.如權(quán)利要求41所述的組合,其中另外的治療活性劑是pd-1抑制劑。
46.如權(quán)利要求41所述的組合,其中另外的治療活性劑是抗pd-1抗體分子。
47.如權(quán)利要求45所述的組合,其中另外的治療活性劑是選自以下的pd-1抑制劑:pdr001(諾華股份有限公司)、納武單抗(百時美施貴寶公司)、派姆單抗(默克公司)、匹地利珠單抗(curetech公司)、medi0680(英商梅迪繆斯公司)、西米普利單抗(regn2810,再生元公司)、多塔利單抗(tsr-042,泰薩羅公司)、pf-06801591(輝瑞公司)、替雷利珠單抗(bgb-a317,百濟(jì)神州公司)、bgb-108(百濟(jì)神州公司)、incshr1210(因賽特公司)、巴替利單抗(agen2035,艾吉納斯公司)、信迪利單抗(信達(dá)公司)、特瑞普利單抗(上海君實(shí)生物科學(xué)公司)、卡瑞利珠單抗(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)、以及amp-224(amplimmune公司),特別是pdr001或替雷利珠單抗。
48.一種藥物組合物,其包含如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
49.如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,用于作為藥物使用。
50.如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,用于如權(quán)利要求49所述使用,其中所述使用是用于治療通過wrn抑制而治療的疾病。
51.如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,用于如權(quán)利要求49或50所述使用,其中所述使用是用于治療癌癥。
52.如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,用于如權(quán)利要求51所述使用,其中所述癌癥的特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(msi-h)或錯配修復(fù)缺陷(dmmr)。
53.如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,用于如權(quán)利要求52所述使用,其中所述特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(msi-h)或錯配修復(fù)缺陷(dmmr)的癌癥選自結(jié)腸直腸癌、胃癌和子宮內(nèi)膜癌、腎上腺皮質(zhì)癌、子宮癌、宮頸癌、食道癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌和卵巢癌。
54.如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,用于如權(quán)利要求53所述使用,其中所述特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(msi-h)或錯配修復(fù)缺陷(dmmr)的癌癥選自結(jié)腸直腸癌、胃癌、前列腺癌和子宮內(nèi)膜癌。
55.如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,用于如權(quán)利要求52所述使用,其中所述特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(msi-h)或錯配修復(fù)缺陷(dmmr)的癌癥選自前列腺癌、子宮體子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸腺癌、胃腺癌、直腸腺癌、腎上腺皮質(zhì)癌、子宮癌肉瘤、宮頸鱗狀細(xì)胞癌、宮頸管腺癌、食道癌、乳腺癌、腎透明細(xì)胞癌和卵巢漿液性囊腺癌。
56.一種調(diào)節(jié)受試者的wrn活性的方法,其中所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的如權(quán)利要求1-40所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
57.一種抑制受試者的wrn的方法,其中所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的如權(quán)利要求1-40所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
58.一種治療受試者中可通過wrn抑制而治療的障礙或疾病的方法,所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的如權(quán)利要求1-40所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
59.一種治療受試者的癌癥的方法,所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的如權(quán)利要求1-40所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
60.一種治療受試者的癌癥的方法,所述方法包括施用如權(quán)利要求1-40所述的具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述癌癥的特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(msi-h)或錯配修復(fù)缺陷(dmmr)。
61.如權(quán)利要求60所述的方法,其中所述特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(msi-h)或錯配修復(fù)缺陷(dmmr)的癌癥選自結(jié)腸直腸癌、胃癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎上腺皮質(zhì)癌、子宮癌、宮頸癌、食道癌、乳腺癌、腎癌和卵巢癌。
62.如權(quán)利要求61所述的方法,其中所述特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(msi-h)或錯配修復(fù)缺陷(dmmr)的癌癥選自結(jié)腸直腸癌、胃癌和子宮內(nèi)膜癌。
63.如權(quán)利要求60所述的方法,其中所述特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(msi-h)或錯配修復(fù)缺陷(dmmr)的癌癥選自前列腺癌、子宮體子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸腺癌、胃腺癌、直腸腺癌、腎上腺皮質(zhì)癌、子宮癌肉瘤、宮頸鱗狀細(xì)胞癌、宮頸管腺癌、食道癌、乳腺癌、腎透明細(xì)胞癌和卵巢漿液性囊腺癌。
64.如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
65.如權(quán)利要求64所述的如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途,其中所述癌癥的特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(msi-h)或錯配修復(fù)缺陷(dmmr)。
66.如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其鹽,用于作為研究型化學(xué)物質(zhì)、例如工具化合物或化學(xué)探針使用。
67.如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的具有式(i)的化合物或其鹽作為研究型化學(xué)物質(zhì)、例如工具化合物或化學(xué)探針的用途。
68.一種制備如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
69.一種如本文所述的中間體化合物。