本發(fā)明屬于生物功能材料，特別涉及一種銨鹽和磺酸基取代的二醇類化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、心血管疾病(cvd)一直是全球死亡的主要原因。臨床上小口徑血管損傷和病變十分常見，通過血管移植手術(shù)采用人工血管置換病損血管是治療心血管和骨科血管損傷疾病的一種重要治療手段。然而，由于口徑較小(6mm以下)，血流慢、管腔血流穩(wěn)定性較差，小口徑人工血管移植后易形成血栓、長期通暢率低?，F(xiàn)有的小口徑血管移植物來源主要有自體靜脈、脫細(xì)胞基質(zhì)生物管、eptfe材料代表的傳統(tǒng)生物惰性人工血管。自體血管被認(rèn)為是小血管置換的黃金標(biāo)準(zhǔn)來源，然而來源有限、手術(shù)中取材耗時、易造成開放傷口感染等限制其臨床應(yīng)用。而脫細(xì)胞基質(zhì)生物管和eptfe材料由于缺乏長期的抗凝血、抗菌等生物活性，在小血管中應(yīng)用效果不佳也進(jìn)一步限制其臨床推廣。

2、基于以上，研發(fā)具有長期保持抗凝血、抗菌、抑制增生等生物活性且能夠提高小口徑人工血管移植后遠(yuǎn)期通暢的人工血管材料十分重要且緊迫。高分子聚合物材料尤其是具有長效功能的可降解聚氨酯彈性體材料具有可控的分子量、降解周期和力學(xué)性能，易于多種技術(shù)加工成型，同時該類材料在加工成型過程中產(chǎn)生的微相分離結(jié)構(gòu)與細(xì)胞膜具有高度融合性，非常適合作為人工血管基體材料。但是，這類彈性體材料用作血液接觸類材料時，急需性能穩(wěn)定的小分子單體化合物賦予其仿生的生物功能如抗凝血、抗菌等功能。然而，現(xiàn)有的這些小分子單體用作于血管材料改性時大都以化學(xué)接枝修飾、物理共混改性等方法，存在不穩(wěn)定性、易降解、易被氧化、難以保存等不足，限制其在心血管材料合成中的應(yīng)用，因此開發(fā)新型耐氧化、性能穩(wěn)定的用于人工血管材料合成的小分子單體具有重要的應(yīng)用價值和意義。

3、磺酸基是天然抗凝血促內(nèi)皮化的活性基團(tuán)，現(xiàn)有的人工血管材料中缺乏這類基團(tuán)，而以化學(xué)接枝修飾、物理共混改性獲得磺酸基的血管材料存在抗凝效果不佳、作用時間較短、易失活等問題。華東理工大學(xué)劉昌勝院士團(tuán)隊(duì)開發(fā)多糖磺化的方法，發(fā)現(xiàn)磺酸基團(tuán)對誘導(dǎo)血管新生十分重要，磺化糖類化合物能有效促進(jìn)巨噬細(xì)胞向m2極化，刺激其分泌內(nèi)源性vegf并誘導(dǎo)缺血組織中血管新生。然而，這種材料分子量較低，難以一體化成型加工制備不同三維結(jié)構(gòu)的血管材料，只能作為凝膠材料的合成單元，用于血管化組織的再生，不適合作為人工血管、心臟瓣膜、心臟補(bǔ)片等血液接觸類材料，而此類材料在使用中易降解，其促血管化能力有限。此外，現(xiàn)有含磺酸基的材料中磺酸基的密度無法定量，導(dǎo)致其抗凝血效果不可控。

4、抗菌材料是指自身具有殺滅或抑制微生物生長和繁殖的一類功能材料。季銨鹽作為一種抗菌陽離子廣泛應(yīng)用于紡織業(yè)、農(nóng)業(yè)、材料等領(lǐng)域，特別是在醫(yī)用高分子材料中備受青睞，而現(xiàn)有的季銨鹽類單體大都用于抗菌高分子材料的側(cè)鏈修飾，易失活而不具長效性，或只是通過物理混合用于材料/支架表面涂層。以上這些材料通過簡單化學(xué)修飾，存在易失活脫落、易受環(huán)境影響而不穩(wěn)定的問題。因此，開發(fā)用于定量可控的抗凝血抗菌活性位點(diǎn)的小分子單體具有強(qiáng)烈的現(xiàn)實(shí)需求。

5、綜上所述，制備一種可控功能基團(tuán)密度、具有長效抗凝血和抗菌活性的用于合成制備人工血管的高分子材料單體，在醫(yī)療器械和生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有重大意義，其規(guī)?；铣膳c推廣應(yīng)用可以填補(bǔ)當(dāng)前心血管相關(guān)醫(yī)藥市場的空白，具有重大的經(jīng)濟(jì)和社會效益。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的上述問題，本發(fā)明的主要目的在于提供一種銨鹽和磺酸基取代的二醇類化合物，其具有至少一個季銨鹽和磺酸基團(tuán)，可控功能基團(tuán)密度、長效抗凝血和抗菌活性。

2、本發(fā)明的另一目的在于提供所述銨鹽和磺酸基取代的二醇類化合物的制備方法。

3、本發(fā)明的再一目的在于提供所述銨鹽和磺酸基取代的二醇類化合物在制備具有長效抗凝血和抗菌功能的人工血管材料中的應(yīng)用。

4、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

5、本發(fā)明提供一種銨鹽和磺酸基取代的二醇類化合物，具有如下式4-ⅰ、4-ⅱ、4-ⅲ、4-ⅳ、4-ⅴ所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

6、

7、

8、式4-ⅰ、4-ⅱ、4-ⅲ、4-ⅳ、4-ⅴ中，r選自氫、烷基或芳基，r’選自烷基或芳基，m、n和x均選自0、1、2或3。

9、作為優(yōu)選，所述銨鹽和磺酸基取代的二醇類化合物，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)：

10、

11、本發(fā)明還提供所述銨鹽和磺酸基取代的二醇類化合物的制備方法，其合成路線如式ⅰ、ⅱ或ⅲ所示：

12、

13、式ⅰ中，r選自氫、烷基或芳基，n表示活潑氫的胺1鏈長和/或環(huán)的數(shù)量，x表示內(nèi)磺酸脂2環(huán)的數(shù)量，均選自0、1、2或3；

14、式ⅱ中，r和r’均選自烷基或芳基，n表示不含活潑氫的胺1鏈長和/或環(huán)的數(shù)量，選自0、1、2或3；

15、式ⅲ中，r選自氫、烷基或芳基，n表示二羥基取代的胺1鏈長和/或環(huán)的數(shù)量，x表示內(nèi)磺酸脂2環(huán)的個數(shù)，m表示含烷基胺鏈長的數(shù)量，m、n和x均選自0、1、2或3；

16、所述制備方法包括以下步驟：

17、(1)式ⅰ中，含活潑氫的胺1與內(nèi)磺酸酯2加入到溶劑1中，在0～100℃和攪拌速率為100～800rpm的條件下反應(yīng)6～36小時，反應(yīng)結(jié)束后分離，得到含磺酸烷基取代的胺中間體；

18、(2)步驟(1)中所得胺中間體與鹵代羥基丙基磺酸鈉3加入到溶劑2中，在0～100℃和攪拌速率為100～800rpm的條件下反應(yīng)6～36小時，然后加入鈉堿攪拌2小時，反應(yīng)結(jié)束后分離，得到含有季銨鹽和磺酸基團(tuán)的二醇類化合物(sn-dioh)4-i和4-ii；或者

19、(3)式ⅱ中，不含活潑氫的胺1與鹵代羥基丙基磺酸鈉3加入到溶劑3中，在0～100℃和攪拌速率為100～800rpm的條件下反應(yīng)6-36小時，然后加入鈉堿攪拌2小時，反應(yīng)結(jié)束后分離，得到含有季銨鹽和磺酸基團(tuán)的二醇類化合物4-iii；或者

20、(4)式ⅲ中，二羥基取代的胺1與內(nèi)磺酸酯2加入到溶劑4中，在0～100℃和攪拌速率為100～800rpm的條件下反應(yīng)6～36小時，然后加入鈉堿攪拌2小時，反應(yīng)結(jié)束后分離，得到含有季銨鹽和磺酸基團(tuán)的二醇類化合物4-iv和4-v。

21、作為優(yōu)選，步驟(1)中，反應(yīng)溫度為20～60℃，反應(yīng)時間為10～30小時，攪拌速率為300～600rpm。

22、作為優(yōu)選，步驟(2)中，反應(yīng)溫度為40～90℃，反應(yīng)時間為10～30小時，攪拌速率為300～600rpm。

23、作為優(yōu)選，步驟(3)中，反應(yīng)溫度為40～90℃，反應(yīng)時間為10～30小時，攪拌速率為300～600rpm。

24、作為優(yōu)選，步驟(4)中，反應(yīng)溫度為20～60℃，反應(yīng)時間為10～30小時，攪拌速率為300～600rpm。

25、作為優(yōu)選，步驟(1)中，所述含活潑氫的胺1與內(nèi)磺酸酯2的投料比為1：2～4，更優(yōu)選為1:2或1:4；

26、步驟(2)中，所述胺中間體與鹵代羥基丙基磺酸鈉3的投料比為1：2；

27、步驟(3)中，所述不含活潑氫的胺1與鹵代羥基丙基磺酸鈉3的投料比為1：2.2；

28、步驟(4)中，所述胺1與內(nèi)磺酸酯2的投料比為1：2(n+1)。

29、作為優(yōu)選，所述鹵代羥基丙基磺酸鈉3的鹵素選自氟、氯、溴、碘，更優(yōu)選為氯。

30、作為優(yōu)選，所述鈉堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鈉中的一種或多種，優(yōu)選為氫氧化鈉；鈉堿的用量為內(nèi)磺酸酯2或鹵代羥基丙基磺酸鈉3用量的1～10倍，更優(yōu)選為1.5～8倍。

31、作為優(yōu)選，所述溶劑1和溶劑4選自乙腈、四氫呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿的一種或多種，更優(yōu)選為二氯甲烷或二氯乙烷，用量為每1mmol含活潑氫的胺1或二羥基取代的胺1加入二氯甲烷或二氯乙烷1～20ml，更優(yōu)選為4ml。

32、作為優(yōu)選，所述溶劑2和溶劑3選自乙腈、四氫呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙醇、異丙醇、水的一種或多種，更優(yōu)選為乙醇或異丙醇與水的混合溶劑，用量為每1mmol所述胺中間體或不含活潑氫的胺1加入溶劑1～10ml，優(yōu)選3ml；所述乙醇或異丙醇與水的比例為1～99：1，優(yōu)選為10～5：1。

33、本發(fā)明還提供所述銨鹽和磺酸基取代的二醇類化合物在制備具有長效抗凝血和抗菌功能的人工血管材料中的應(yīng)用。

34、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：

35、1、本發(fā)明基于親核反應(yīng)，選用廉價且商業(yè)易得的胺、內(nèi)磺酸酯、鹵代羥基丙基磺酸鈉作為起始原料，在溫和的反應(yīng)條件下胺類化合物與取代磺酸類化合物發(fā)生親核反應(yīng)，可高效合成純度高、活性位點(diǎn)密度定量可控的多銨鹽和磺酸基取代的二醇類化合物(sn-dioh)，作為抗凝血、抗菌活性的二醇類人工血管材料單體，該反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性好，化學(xué)選擇性高，反應(yīng)體系官能團(tuán)兼容性好。

36、2、本發(fā)明sn-dioh的制備方法中，可以可控性地調(diào)節(jié)單體中季銨鹽與磺酸基的比例和密度，并且引入鈉離子，相應(yīng)的功能化基團(tuán)通過化學(xué)鍵相連，穩(wěn)定性高，不易被氧化變質(zhì)，單體合成的成本低、工藝簡單且性能可控。

37、3、本發(fā)明通過磺酸基調(diào)節(jié)人工血管材料的抗凝血功能，季銨鹽調(diào)節(jié)人工血管材料的抗菌功能，賦予人工血管材料原位動態(tài)響應(yīng)修復(fù)血管組織過程中微環(huán)境變化的功能，制備方法綠色環(huán)保、性能穩(wěn)定，無毒、無致敏、無致畸、無超敏反應(yīng)，可用于動靜脈造瘺、心臟冠脈及外周血管搭橋治療人工血管材料合成單體。