本發(fā)明涉及一種多藥鏈接組合的藥物偶聯(lián)物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、癌癥已成為全球第二大健康威脅，幾十年來，基于細(xì)胞毒性藥物的化療一直是治療多種癌癥的主要方法，這些細(xì)胞毒性藥物包括dna堿基類似物、微管蛋白抑制劑(紫杉醇和長(zhǎng)春新堿衍生物)等。然而，大多數(shù)這些化療藥物的治療指數(shù)較低，具有嚴(yán)重的副作用，這通常歸因于非特異性藥物暴露于脫靶組織。

2、抗體藥物偶聯(lián)物(adc)由抗體、有效載荷和連接子組成，結(jié)合了抗體精準(zhǔn)靶向和有效載荷(例如細(xì)胞毒藥物)高效殺傷的優(yōu)點(diǎn)，顯示出巨大的臨床治療價(jià)值。迄今已有多個(gè)adc獲批上市或者處于臨床研究階段。隨著靶點(diǎn)和適應(yīng)癥的擴(kuò)大，adc正在引領(lǐng)靶向癌癥治療的新時(shí)代，并有望在未來成為傳統(tǒng)化療的替代品。

3、盡管至今已有多個(gè)adc藥物被開發(fā)出來，其療效已得到很大提高，但目前adc有效負(fù)載一般采用單一類型的小分子化合物通過連接子直接與抗體連接，仍存在耐藥性、不良反應(yīng)、血液穩(wěn)定性不夠等問題，其發(fā)展仍然面臨著多種挑戰(zhàn)。

4、新型adc可以組合不同類型的有效負(fù)載，將兩種不同的有效載荷連接到相同抗體上，能夠精確地控制有效載荷的比例。將兩種不同機(jī)制的抗腫瘤藥物連接到相同的抗體上，具有更豐富的靶標(biāo)類型、更多的選擇和不同的作用機(jī)制。為進(jìn)一步開發(fā)出抗腫瘤藥效和安全性優(yōu)異的抗腫瘤藥物，對(duì)連接不同有效載荷的adc進(jìn)行研究具有非常重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中抗體藥物偶聯(lián)物結(jié)構(gòu)單一，存在耐藥性、不良反應(yīng)等問題，而提供了一種多藥鏈接組合的藥物偶聯(lián)物及其應(yīng)用。該多藥鏈接組合的藥物偶聯(lián)物能夠?qū)⒉煌挠行лd荷連接到相同抗體上，進(jìn)而發(fā)揮協(xié)同作用或者能夠克服耐藥性。

2、本發(fā)明提供了一種如式i所示的藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

3、

4、其中，z為化學(xué)鍵或a端與ab連接；

5、y為一個(gè)或多個(gè)ch2獨(dú)立地被y1所取代的-(ch2)p-，其中y1各自獨(dú)立地為-o-、-s-、-nh-、-c(＝o)-、-c(＝o)nh-、p為1-24；

6、u為c1-6亞烷基或b端與ch連接；r1a和r1b獨(dú)立地為c1-6亞烷基；

7、m為1、2或3；

8、m為1時(shí)，x為化學(xué)鍵；

9、m為2時(shí)，x為c端與羰基連接；

10、m為3時(shí)，x為c端與羰基連接；

11、w1和w2獨(dú)立地為化學(xué)鍵或e端與l1或l3連接；

12、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10和n11獨(dú)立地為1-24之間的任一整數(shù)；

13、l1和l3獨(dú)立地為二肽殘基、三肽殘基或四肽殘基；

14、l2和l4獨(dú)立地為f端與d1或d2連接；

15、d1和d2不同，且分別獨(dú)立地為生物活性分子片段，所述生物活性分子為細(xì)胞毒藥物分子、微管蛋白抑制劑、atr抑制劑、parp抑制劑或chk1抑制劑；

16、q為1-16之間的任意數(shù)值；

17、ab為抗體或其抗原結(jié)合片段。

18、本發(fā)明提供了一種如式i所示的藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

19、

20、其中，z為化學(xué)鍵或a端與ab連接；

21、y為一個(gè)或多個(gè)ch2獨(dú)立地被y1所取代的-(ch2)p-，其中y1各自獨(dú)立地為-o-、-nh-、-c(＝o)-、-c(＝o)nh-、p為1-24；

22、u為c1-6亞烷基或b端與ch連接；r1a和r1b獨(dú)立地為c1-6亞烷基；

23、m為1、2或3；

24、m為1時(shí)，x為化學(xué)鍵；

25、m為2時(shí)，x為c端與羰基連接；

26、m為3時(shí)，x為c端與羰基連接；

27、w1和w2獨(dú)立地為化學(xué)鍵或e端與l1或l3連接；

28、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10和n11獨(dú)立地為1-24之間的任一整數(shù)；

29、l1和l3獨(dú)立地為二肽殘基、三肽殘基或四肽殘基；

30、l2和l4獨(dú)立地為f端與d1或d2連接；

31、d1和d2不同，且分別獨(dú)立地為生物活性分子片段，所述生物活性分子為細(xì)胞毒藥物分子、微管蛋白抑制劑、atr抑制劑、parp抑制劑或chk1抑制劑；

32、q為1-16之間的任意數(shù)值；

33、ab為抗體或其抗原結(jié)合片段。

34、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，r1a和r1b中，所述c1-6亞烷基優(yōu)選為c1-4亞烷基，例如亞甲基或-ch2ch2ch2ch2-。

35、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10和n11獨(dú)立地為1-6或8-16之間的任一整數(shù)。

36、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，p為4-16之間的任一整數(shù)。

37、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，n1為1-6之間的任一整數(shù)。

38、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，z為化學(xué)鍵或a端與ab連接。

39、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，z為

40、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，z為化學(xué)鍵、a端與ab連接。

41、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，n2為8-16之間的任一整數(shù)，例如12。

42、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，y為

43、g端與z連接；y1和y2獨(dú)立地為8-16之間的任一整數(shù)，y3獨(dú)立地為0-6之間的任一整數(shù)。

44、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，y為

45、g端與z連接。

46、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，y為g端與z連接。

47、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，y為

48、g端與z連接。

49、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，u為-ch2ch2-或b端與ch連接。

50、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，n3、n4、n5和n6獨(dú)立地為1-6之間的任一整數(shù)。

51、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，m為2時(shí)，x為c端與羰基連接。

52、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，n7、n8、n9和n10獨(dú)立地為1-6之間的任一整數(shù)。

53、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，m為3時(shí)，x為c端與羰基連接。

54、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，w1和w2獨(dú)立地為化學(xué)鍵、e端與l1或l3連接。

55、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述二肽殘基為

56、h端與l2或l4連接。

57、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述三肽殘基為h端與l2或l4連接。

58、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述四肽殘基為h端與l2或l4連接。

59、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，l1和l3獨(dú)立地為h端與l2或l4連接。

60、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，d1為拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑片段、atr抑制劑片段或parp抑制劑片段。

61、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，d2為拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑片段、微管蛋白抑制劑片段或atr抑制劑片段。

62、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，d1為

63、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，d2為

64、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，q為1-8之間的任意數(shù)值。

65、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，q為3.87、6.70或6.74。

66、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，q為0.8、1.3、1.4、1.6、1.7、1.8或2.0。

67、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，q為0.8、1.3、1.4、1.6、1.7、1.8、2.0、3.87、6.70或6.74。

68、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，ab為her2抗體、her2抗體的抗原結(jié)合片段或重鏈c-末端帶有轉(zhuǎn)肽酶標(biāo)簽的her2抗體。

69、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，ab為曲妥珠單抗、n297a變異的曲妥珠單抗或重鏈c-末端帶有轉(zhuǎn)肽酶標(biāo)簽的曲妥珠單抗。

70、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，ab為曲妥珠單抗、n297a變異的曲妥珠單抗或重鏈c-末端帶有l(wèi)petg標(biāo)簽的曲妥珠單抗。

71、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，ab為n297q變異的曲妥珠單抗。

72、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，ab為曲妥珠單抗、n297a變異的曲妥珠單抗、n297q變異的曲妥珠單抗或重鏈c-末端帶有l(wèi)petg標(biāo)簽的曲妥珠單抗。

73、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的如式i所示的藥物偶聯(lián)物為如式i-1所示的藥物偶聯(lián)物，

74、

75、其中，z為化學(xué)鍵或a端與ab連接；

76、y為g端與z連接；

77、w1和w2獨(dú)立地為化學(xué)鍵或e端與l1或l3連接；

78、l1和l3獨(dú)立地為h端與l2或l4連接；

79、l2和l4獨(dú)立地為f端與d1或d2連接；

80、n1為1-6之間的任一整數(shù)；

81、n11為8-16之間的任一整數(shù)；

82、d1和d2不同，且分別獨(dú)立地為

83、q為1-8之間的任意數(shù)值；

84、ab為her2抗體、her2抗體的抗原結(jié)合片段或重鏈c-末端帶有轉(zhuǎn)肽酶標(biāo)簽的her2抗體。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的如式i所示的藥物偶聯(lián)物為如式i-1所示的藥物偶聯(lián)物，

85、

86、其中，z為化學(xué)鍵或a端與ab連接；

87、y為g端與z連接；

88、w1和w2獨(dú)立地為化學(xué)鍵或e端與l1或l3連接；

89、l1和l3獨(dú)立地為h端與l2或l4連接；

90、l2和l4獨(dú)立地為f端與d1或d2連接；

91、n1為1-6之間的任一整數(shù)；

92、n11為8-16之間的任一整數(shù)；

93、d1和d2不同，且分別獨(dú)立地為

94、q為1-8之間的任意數(shù)值；

95、ab為her2抗體、her2抗體的抗原結(jié)合片段或重鏈c-末端帶有轉(zhuǎn)肽酶標(biāo)簽的her2抗體。

96、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的如式i所示的藥物偶聯(lián)物為如式i-2或i-3所示的藥物偶聯(lián)物，

97、

98、其中，z、y、w1、w2、l1、l3、l2、l4、d1、d2、q、ab、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9和n10如上所述。

99、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的如式i所示的藥物偶聯(lián)物為如式i-2或i-3所示的藥物偶聯(lián)物，

100、

101、其中，z為化學(xué)鍵或a端與ab連接；

102、y為g端與z連接；y1和y2獨(dú)立地為8-16之間的任一整數(shù)，y3獨(dú)立地為0-6之間的任一整數(shù)；

103、w1和w2獨(dú)立地為化學(xué)鍵或e端與l1或l3連接；

104、l1和l3獨(dú)立地為h端與l2或l4連接；

105、l2和l4獨(dú)立地為f端與d1或d2連接；

106、d1和d2不同，且分別獨(dú)立地為

107、q為1-16之間的任意數(shù)值；

108、ab為her2抗體、her2抗體的抗原結(jié)合片段或重鏈c-末端帶有轉(zhuǎn)肽酶標(biāo)簽的her2抗體。

109、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的如式i所示的藥物偶聯(lián)物為如下任一結(jié)構(gòu)：

110、

111、

112、

113、其中，her2(n297a)為n297a變異的曲妥珠單抗，her2(hc)-lpet為重鏈c-末端帶有轉(zhuǎn)肽酶標(biāo)簽的曲妥珠單抗。

114、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的如式i所示的藥物偶聯(lián)物為如下任一結(jié)構(gòu)：

115、

116、

117、其中，her2(n297a)為n297a變異的曲妥珠單抗，her2(n297q)為n297q變異的曲妥珠單抗。

118、本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，z是與抗體自身所含有的羧酸或lpetg進(jìn)行連接。例如上述藥物偶聯(lián)物中，羰基是抗體自身所含有羧酸與z進(jìn)行連接后形成的。

119、本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，z是與抗體自身所含有的羧酸、lpetg或者巰基進(jìn)行連接。例如上述藥物偶聯(lián)物中，羰基是抗體自身所含有羧酸與z進(jìn)行連接后形成的。

120、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的如式i所示的藥物偶聯(lián)物為如下任一結(jié)構(gòu)：

121、

122、

123、其中，her2(hc)-lpet為重鏈c-末端帶有轉(zhuǎn)肽酶標(biāo)簽的曲妥珠單抗。

124、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的如式i所示的藥物偶聯(lián)物為如下任一結(jié)構(gòu)：

125、

126、

127、

128、其中，her2(n297a)為n297a變異的曲妥珠單抗，her2(n297q)為n297q變異的曲妥珠單抗。

129、本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含如上所述的如式i所示的藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥用輔料。

130、本發(fā)明提供了一種如上所述的如式i所示的藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或如上所述的藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防與細(xì)胞活動(dòng)異常相關(guān)的疾病的藥物中的用途。所述與細(xì)胞活動(dòng)異常相關(guān)的疾病優(yōu)選為肺癌、尿道癌、大腸癌、前列腺腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、胃腸道間質(zhì)瘤、宮頸癌、食道癌、鱗狀細(xì)胞癌、腹膜癌、肝癌、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)直腸癌、子宮癌、唾液腺癌、腎癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤、骨髓瘤或肉瘤。

131、本發(fā)明提供了一種如式ii所示的藥物連接物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

132、

133、其中，u、x、w1、w2、l1、l2、l3、l4、d1、d2和m的定義如前所述；y1為

134、y1、y2、y4和y5獨(dú)立地為8-16之間的任一整數(shù)，y3獨(dú)立地為0-6之間的任一整數(shù)。

135、本發(fā)明提供了一種如式ii所示的藥物連接物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

136、

137、其中，u、x、w1、w2、l1、l2、l3、l4、d1、d2和m的定義如前所述；y1為

138、y1和y2獨(dú)立地為8-16之間的任一整數(shù)，y3獨(dú)立地為0-6之間的任一整數(shù)。

139、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的如式ii所示的藥物連接物為如式ii-1、ii-2或ii-3所示的藥物連接物，

140、

141、

142、其中，y1、w1、w2、l1、l2、l3、l4、d1、d2的定義如前所述。

143、在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的如式ii所示的藥物連接物為如下任一結(jié)構(gòu)：

144、

145、

146、

147、

148、

149、

150、

151、

152、

153、

154、術(shù)語(yǔ)定義

155、基團(tuán)末端的“-”是指該基團(tuán)通過該位點(diǎn)與分子中的其他片段連接。

156、結(jié)構(gòu)片段中的是指該結(jié)構(gòu)片段通過該位點(diǎn)與分子中的其他片段連接。

157、本發(fā)明的化合物可以存在特定的立體異構(gòu)體形式。除非另有說明，用楔形實(shí)線鍵和楔形虛線鍵表示一個(gè)立體中心的絕對(duì)構(gòu)型。用直形實(shí)線鍵和直形虛線鍵表示立體中心的順反結(jié)構(gòu)。

158、術(shù)語(yǔ)“多個(gè)”是指2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)或5個(gè)。

159、當(dāng)任意變量(例如基團(tuán)y1)在化合物的定義中多次出現(xiàn)時(shí)，它們的定義互相獨(dú)立、互不影響。例如，3個(gè)ch2獨(dú)立地被y1所取代的-(ch2)p-是指-(ch2)p-中的ch2會(huì)被3個(gè)y1取代，3個(gè)y1的定義互相獨(dú)立的、互不影響。

160、術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指化合物與藥學(xué)上可接受的(相對(duì)無毒、安全、適合于患者使用)酸或堿反應(yīng)得到的鹽。當(dāng)化合物中含有相對(duì)酸性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過在合適的惰性溶劑中用足量的藥學(xué)上可接受的堿與化合物的游離形式接觸的方式獲得堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鉍鹽、銨鹽等。當(dāng)化合物中含有相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過在合適的惰性溶劑中用足量的藥學(xué)上可接受的酸與化合物的游離形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括但不限于鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽等。

161、術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指給予患者的、足以有效治療疾病的化合物的量。治療有效量將根據(jù)化合物、疾病種類、疾病的嚴(yán)重度、患者的年齡等變化，但可由本領(lǐng)域技術(shù)人員視情況調(diào)整。

162、術(shù)語(yǔ)“藥用輔料”是指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，包含在藥物制劑中的所有物質(zhì)。

163、術(shù)語(yǔ)“治療”是指下述任一情形：(1)緩解疾病的一種或多種生物學(xué)表現(xiàn)；(2)干擾引發(fā)疾病的生物級(jí)聯(lián)中的一個(gè)或多個(gè)點(diǎn)；(3)減緩疾病的一種或多種生物學(xué)表現(xiàn)發(fā)展。

164、術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”是指降低發(fā)生疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

165、在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

166、本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

167、本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明提供了一種多藥鏈接組合的藥物偶聯(lián)物及其應(yīng)用，該多藥鏈接組合的藥物偶聯(lián)物能夠?qū)⒉煌挠行лd荷連接到相同抗體上，具有更好的協(xié)同作用或能夠克服耐藥性。