本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，提供了一種阿瑞匹坦膠束注射液及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、阿瑞匹坦的化學(xué)名稱為5-[2(r)-[1(r)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(s)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基甲基]-3,4-二氫-2h-1,2,4-三唑-3-酮，其分子式：c23h21f7n4o3，分子量：534.427，結(jié)構(gòu)式如下：

2、?；

3、阿瑞匹坦是一種弱堿性化合物，ph在2～12范圍內(nèi)時其pka值為9.7，為白色或微白色晶體，微溶于乙腈，可溶于乙醇，在水中難溶(0.55μg/ml,?ph?2-10)，親脂性較高（log?p=4.8，ph?7）。此外，阿瑞匹坦在caco2模型中的中間滲透率不高，只有7.85×10-6cm/s。因此，阿瑞匹坦被歸類為bcs?iv類藥物，生物利用度有限。

4、阿瑞匹坦的臨床前和人體正電子發(fā)射斷面成像（pet）研究顯示，阿瑞匹坦可透過血腦屏障，主要通過與大腦中的nk-1受體結(jié)合發(fā)揮作用。在化療藥物或手術(shù)后引起的惡心和嘔吐反射通路中，p物質(zhì)是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，它可以激活nk-1受體。阿瑞匹坦競爭性地拮抗nk-1受體，從而阻斷p物質(zhì)的作用，有效地抑制惡心和嘔吐的發(fā)生，并增強5-ht3受體拮抗劑昂丹司瓊和糖皮質(zhì)激素地塞米松對順鉑引起的嘔吐的止吐活性。

5、美國默沙東制藥公司研制的阿瑞匹坦口服膠囊于2003年獲批上市，由于阿瑞匹坦溶解度低、吸收差，在水中溶解度僅為0.55μg/ml，2017年heron?therapeutics公司進(jìn)一步開發(fā)的阿瑞匹坦脂肪乳注射液cinvanti?（規(guī)格為18ml:130mg）相比于口服膠囊，cinvanti?具有快速吸收、高生物利用度以及良好的順應(yīng)性等優(yōu)勢，為臨床提供了更為便捷的使用方式。

6、阿瑞匹坦脂肪乳注射液cinvanti?也存在一定的缺點，國內(nèi)外藥企或研究單位對阿瑞匹坦脂肪乳注射劑進(jìn)行了大量的研究。

7、專利文獻(xiàn)cn117414334a提供了一種阿瑞匹坦乳劑藥物組合物及其制備方法，包含阿瑞匹坦、乙醇、磷脂、大豆油、等張調(diào)節(jié)劑和ph調(diào)節(jié)劑，其核心設(shè)備為在線剪切機和高壓微射流設(shè)備，采用油相與水相在線剪切混合制備初乳，設(shè)備成本高，難以實現(xiàn)大批量的生產(chǎn)放大。

8、專利文獻(xiàn)cn109010269a公開了一種阿瑞匹坦的脂肪乳注射液，包括阿瑞匹坦、磷脂、注射用油、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮、注射用水，不包括蔗糖。采用短鏈醇如乙醇、丙二醇作為助溶劑。丙二醇臨床不良反應(yīng)臨床報道多，限制了其在臨床上的應(yīng)用。

9、上述兩篇專利均使用較多乙醇，對酗酒或酒精代謝受損的人以及孕婦或哺乳期婦女有害。此外高濃度的乙醇可能會引發(fā)注射部位疼痛、神經(jīng)炎等不良反應(yīng)。

10、專利文獻(xiàn)cn111388419a，公開了一種穩(wěn)定的注射用阿瑞匹坦乳劑制劑，包括：阿瑞匹坦、乳化劑、助乳化劑、注射用油、張力調(diào)節(jié)劑、ph調(diào)節(jié)劑和注射用水。在油相制備階段通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的減壓蒸餾操作，去除乙醇；通過微流化器對粗乳進(jìn)行多次均質(zhì)操作；對后期的放大生產(chǎn)造成一定困難。

11、專利文獻(xiàn)cn113952299a公開了一種實質(zhì)上不添加乙醇的阿瑞匹坦乳液及其制備方法，該發(fā)明包含阿瑞匹坦、乳化劑、油、聚乙二醇和水。采用孔徑0.2-0.22μm的膜濾器滅菌，若乳液中存在難以過濾的雜質(zhì)，可能堵塞濾膜，影響生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量。且膜濾器的選擇和使用需謹(jǐn)慎，不同材質(zhì)和孔徑的濾膜對乳液成分可能有吸附作用，影響藥物含量和乳液穩(wěn)定性。

12、專利文獻(xiàn)cn110368363a公開了一種阿瑞匹坦脂肪乳注射液及其制備方法，該發(fā)明的阿瑞匹坦脂肪乳注射液以聚乙二醇15羥基硬脂酸作為乳化劑和增溶劑，以泊洛沙姆和油酸鈉作為助乳化劑，以質(zhì)量比為3:1的大豆油和聚氧乙烯蓖麻油作油相。

13、專利文獻(xiàn)cn112535661a公開了一種可熱壓滅菌的阿瑞匹坦亞微乳注射液及其制備方法，該阿瑞匹坦注射液，包含阿瑞匹坦、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、磷脂及注射用油。

14、上述六篇專利文獻(xiàn)均采用大豆油或其他植物油作為油相，均為長鏈甘油三脂（lct），長鏈甘油三脂（lct）含有不飽和脂肪酸，在光、熱、氧氣等因素作用下，不飽和鍵易發(fā)生氧化，產(chǎn)生過氧化物、醛類、酮類等有害物質(zhì)。這些氧化產(chǎn)物不僅影響大豆油的質(zhì)量和穩(wěn)定性，還可能對人體產(chǎn)生不良影響，如引起炎癥反應(yīng)、細(xì)胞損傷等。在長期儲存或制備過程中若未采取有效抗氧化措施，氧化問題可能更為突出，對注射液質(zhì)量控制帶來挑戰(zhàn)。

15、阿瑞匹坦注射用乳劑作為特殊制劑，其乳粒大小的分布，直接關(guān)系到其體內(nèi)的藥代動力學(xué)，進(jìn)而影響藥效，由于人體微血管徑約為4～9μm，肺部微血管直徑大約5μm，如果大量的乳粒直徑大于5μm，則可能導(dǎo)致肺栓塞，肺泡組織損傷，更有甚者會導(dǎo)致病人的死亡。

16、專利文獻(xiàn)cn110934829a提供了一種阿瑞匹坦納米膠束制劑，該膠束制劑包括阿瑞匹坦、磷脂、蔗糖、乙醇和注射用水，其中磷脂包含磷脂酰膽堿和磷脂酰甘油。首先，乙醇在制備過程中少量被蒸發(fā)，但最終膠束制劑中乙醇的質(zhì)量為阿瑞匹坦的三倍以上，高濃度的乙醇可能會引發(fā)注射部位疼痛、神經(jīng)炎等不良反應(yīng)；其次，大規(guī)模生產(chǎn)時的混合、剪切、均質(zhì)等操作的均勻性和穩(wěn)定性難以控制，設(shè)備的放大效應(yīng)可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量波動，增加了工藝放大的難度和成本，阻礙了產(chǎn)品的工業(yè)化推廣。

17、專利文獻(xiàn)cn112168788a公開了一種靜脈注射用阿瑞匹坦膠束無菌凍干制劑及其制備方法，該注射用阿瑞匹坦膠束無菌凍干制劑包含阿瑞匹坦和甲氧基聚乙二醇衍生化磷脂，以及藥學(xué)上可接受的凍干保護(hù)劑。所得膠束溶液過0.22μm微孔濾膜除菌，經(jīng)凍干除水，制得阿瑞匹坦膠束無菌凍干粉。

18、上述兩篇膠束專利文獻(xiàn)中均采用孔徑0.22μm的膜濾器滅菌，不利于無菌保障水平的控制，有一定的臨床用藥風(fēng)險；此外，還存在納米膠束親水性較差，易發(fā)生聚集導(dǎo)致穩(wěn)定性不理想，以及體內(nèi)循環(huán)時間較短、藥效較差的問題。

19、目前制備阿瑞匹坦注射液，需要使用高速剪切設(shè)備和均質(zhì)設(shè)備，在高速攪拌（達(dá)10000?rpm）下持續(xù)較長時間（＞2h），對設(shè)備依賴性較大，且具有較大的能耗；所制備的注射液難以適用高壓滅菌，進(jìn)行高壓滅菌后對穩(wěn)定性產(chǎn)生較大不利作用，導(dǎo)致注射液無法兼顧穩(wěn)定性和無菌可靠性；且注射液的ph偏堿性（≥8.5），導(dǎo)致使用時存在磷脂在較高ph下發(fā)生水解導(dǎo)致溶血性磷脂含量超標(biāo)的問題。

20、因此有必要開發(fā)一種新型的阿瑞匹坦注射液，其應(yīng)具有以下特征：不含大豆油，不含乙醇，制劑穩(wěn)定性好，可耐受熱壓滅菌，從而以克服上述的現(xiàn)有上市乳劑注射液和文獻(xiàn)報道的注射液各種缺點，為臨床提供一種更為安全且穩(wěn)定的阿瑞匹坦注射液，已成為本領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵技術(shù)難題。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對目前上述技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種可經(jīng)受熱壓滅菌的阿瑞匹坦膠束注射液及其制備方法，其由活性成分阿瑞匹坦與輔料磷脂、膽酸或其鹽、納米膠束穩(wěn)定劑、ph調(diào)節(jié)劑和注射用水組成。阿瑞匹坦膠束注射液通過創(chuàng)新的處方設(shè)計，選擇生理相容性好、安全性好的磷脂與膽酸膠束體系增溶，顯著提高了阿瑞匹坦的溶解度；納米膠束穩(wěn)定劑的聯(lián)用可顯著提高制劑的穩(wěn)定性。與原研阿瑞匹坦脂肪乳注射液相比，該創(chuàng)新的處方設(shè)計避免使用大量大豆油增溶，從而降低脂質(zhì)代謝風(fēng)險；不含乙醇，從而避免乙醇過敏反應(yīng)，因此可顯著提高臨床用藥的安全性。阿瑞匹坦膠束注射液穩(wěn)定性好，可采用熱壓滅菌方式，從而顯著提高了無菌保障水平，降低了臨床用藥風(fēng)險。阿瑞匹坦膠束注射液可采用創(chuàng)新的薄膜分散工藝或空白膠束工藝，工藝簡便，易于放大生成，近似于普通注射液的生產(chǎn)工藝，不需高壓均質(zhì)機等特殊設(shè)備和專門的脂肪乳生產(chǎn)線，可顯著降低生產(chǎn)成本。

2、發(fā)明的主要發(fā)明構(gòu)思在于提供了一種針對阿瑞匹坦而言更為理想的載體，肝細(xì)胞能自主分泌膽汁酸，牛磺酸或者甘氨酸與膽汁酸結(jié)合形成的鹽類即膽鹽，膽鹽含有親水的羥基和羧基，以及疏水的甲基等結(jié)構(gòu)，因此具備形成膠束的能力，能通過降低油脂和水相之間的表面張力，起到增溶難溶藥物的作用，從而提高藥物濃度，增加藥物的穩(wěn)定性，促進(jìn)藥物吸收以此提高療效。人體肝細(xì)胞分泌的膽汁中含有豐富的膽鹽和磷脂，對于脂溶性的物質(zhì)如脂類維生素的吸收起著重要的作用，被稱作“生理去污劑”，磷脂和膽鹽均為體內(nèi)固有成分，因此生物相容性好，可以作為針對阿瑞匹坦而言更為理想的載體。

3、該磷脂膽鹽載體中加入納米膠束穩(wěn)定劑，對于此體系具有多重作用，首先，提高制劑穩(wěn)定性：通過親水性聚乙二醇長鏈修飾（聚山梨酯80，泊洛沙姆188，聚氧乙烯蓖麻油，聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯），提高納米膠束粒子親水性，避免粒子聚集，從而提高制劑穩(wěn)定性；而油酸鈉可提高納米粒子zeta電位，通過靜電排斥效應(yīng)，避免納米粒子聚集，提高制劑穩(wěn)定性。

4、其次，提高納米制劑體內(nèi)穩(wěn)定性：納米膠束粒子通過聚乙二醇長鏈修飾，可提高親水性，靜脈注射給藥后，可避免吞噬細(xì)胞識別和吞噬，從而延長納米膠束的體內(nèi)循環(huán)時間，提高血腦屏障跨膜運輸效率，提高靶向性能，從而提高藥效。此外，加入pvp（聚乙烯吡咯烷酮）也可通過空間位阻效應(yīng)穩(wěn)定膠束結(jié)構(gòu)，利用其親水性提高難溶性藥物溶解度，并在膠束表面形成擴散屏障，延緩藥物釋放。pvp的生物相容性還能減少組織刺激，通過與藥物分子的氫鍵或范德華力保護(hù)藥物活性。

5、選擇膽固醇硫酸酯鈉，則是由于其膽固醇的剛性甾體結(jié)構(gòu)可插入磷脂雙分子層，與卵磷脂形成更緊密的分子排列，從而降低膠束表面能。硫酸酯基團(tuán)的極性頭部能穩(wěn)定結(jié)合在膠束界面區(qū)域，與膽鹽共同構(gòu)建穩(wěn)定的三元復(fù)合體系。特別值得注意的是，硫酸酯基團(tuán)帶有強負(fù)電性，可使膠束表面電位達(dá)到-30mv以上。這種高度的負(fù)電勢能通過電荷排斥效應(yīng)有效抑制膠束顆粒的聚集，維持粒子尺寸的長期穩(wěn)定性。

6、本發(fā)明首先提供一種阿瑞匹坦膠束注射液，其包含活性成分阿瑞匹坦，磷脂，膽酸或其鹽，ph調(diào)節(jié)劑，采用的溶劑為注射用水，注射液中還含有納米膠束穩(wěn)定劑；其中納米膠束穩(wěn)定劑的含量為0.05-10?mg/ml。

7、優(yōu)選的，阿瑞匹坦與納米膠束穩(wěn)定劑的質(zhì)量比為1:(0.025-5)。

8、更優(yōu)選的，阿瑞匹坦與納米膠束穩(wěn)定劑的質(zhì)量比為1:(0.025-3)。

9、上述注射液中阿瑞匹坦為1-10?mg/ml，膽酸或其鹽40-150?mg/ml，磷脂與膽酸或其鹽的質(zhì)量比為1:(0.5-1.5)，ph調(diào)節(jié)劑將注射液的ph調(diào)節(jié)至6.0-7.5。

10、制成成品后，所制得的阿瑞匹坦膠束注射液的體積規(guī)格為1-10mg/ml，ph為6.0-7.5，粒徑為2-10nm，zeta電位為-20~-60mv，透光率＞90%；其中體積規(guī)格優(yōu)選為4.4ml，置于西林瓶中。

11、所述磷脂包含但不限于天然磷脂或合成磷脂，所述天然磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂的一種；所述合成磷脂選自二月桂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿中的一種；其中優(yōu)選大豆磷脂。

12、所述磷脂優(yōu)選采用注射級磷脂；其中磷脂酰膽堿（pc）的含量＞94%，更優(yōu)選＞97%。

13、所述膽酸或其鹽為膽酸、甘氨膽酸、脫氧膽酸、甘氨脫氧膽酸或其鹽的一種或幾種的混合物；其中優(yōu)選甘氨膽酸或甘氨膽酸鈉。

14、本發(fā)明中添加ph調(diào)節(jié)劑，將注射液的ph調(diào)節(jié)至6.0-7.5，所述ph調(diào)節(jié)劑包括酸性ph調(diào)節(jié)劑和堿性ph調(diào)節(jié)劑中的至少一種；所述酸性ph調(diào)節(jié)劑包括枸櫞酸、醋酸、鹽酸、磷酸的一種或多種，所述堿性ph調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉和/或碳酸鈉。

15、所述納米膠束穩(wěn)定劑包括聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、聚山梨酯、泊洛沙姆、培化磷脂酰乙醇胺、聚氧乙烯蓖麻油、油酸鈉、pvp?k12、pvp?k17、膽固醇硫酸酯鈉的一種或多種，優(yōu)選為聚山梨酯。

16、本發(fā)明進(jìn)一步提供了上述阿瑞匹坦膠束注射液的制備方法，所述制備方法為薄膜分散法，具體包括以下步驟：

17、（1）薄膜制備：稱取處方量的阿瑞匹坦、磷脂、膽酸或其鹽和納米膠束穩(wěn)定劑，加入適量有機溶劑溶解，置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到疏松薄膜；所述膽酸或其鹽為膽酸、甘氨膽酸、脫氧膽酸、甘氨脫氧膽酸的一種或多種；

18、（2）藥液制備：加入與步驟（1）所加入的膽酸或其鹽摩爾比為1:(0.8-1.2)的堿性ph調(diào)節(jié)劑，用占總注射液制備量體積50-85%的充保護(hù)氣體的注射用水溶解完全，將所得溶液轉(zhuǎn)移至步驟（1）的疏松薄膜，水化完全后，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph至6.0-7.5，得到藥液；

19、（3）定容或定重：將步驟（2）所得藥液定容或定重、過濾、充保護(hù)氣體，過濾采用0.22μm的濾膜；

20、（4）加塞、軋蓋及滅菌：分裝，頂空充保護(hù)氣體后加塞軋蓋，在121℃下熱壓滅菌15min。

21、而當(dāng)步驟（1）中使用的膽酸或其鹽為膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉的一種或多種時，發(fā)明人則調(diào)整步驟（2）中，直接用占總注射液制備量體積50-85%的充保護(hù)氣體的注射用水轉(zhuǎn)移至疏松薄膜，進(jìn)行水化完全后，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph至6.0-7.5得到藥液。

22、步驟（1）中的旋蒸參數(shù)為：水浴溫度30-70℃，時間為2-6h；步驟（1）所述有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種以任意比例組合；所述有機溶劑的用量為總注射液制備量體積的5-15%；作為進(jìn)一步優(yōu)選，所述有機溶劑為甲醇和乙醇的混合溶劑，甲醇和乙醇體積比為2.5:1。

23、所述保護(hù)氣體為氮氣、氦氣、二氧化碳和氬氣的任意一種，通入保護(hù)氣體的時間為0.5-2?h，溶解氧殘留范圍0-5?mg/l，頂空殘氧量控制在0-5%。

24、本發(fā)明還提供了另外一種所述阿瑞匹坦膠束注射液的制備方法，所述制備方法為空白膠束法，具體包括以下步驟：

25、（1）膽酸鹽溶液的制備：所述膽酸或其鹽選用膽酸、甘氨膽酸、脫氧膽酸、甘氨脫氧膽酸的一種或多種時，加入所述膽酸或其鹽，以及堿性ph調(diào)節(jié)劑，其中膽酸或其鹽與堿性ph調(diào)節(jié)劑的摩爾比為1:(0.8-1.2)，用占總注射液制備量體積60-80%的充保護(hù)氣體的注射用水溶解完全，再用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的ph為6.0-7.5，得到膽酸鹽溶液；

26、（2）空白膠束溶液的制備：稱取處方中的磷脂和納米膠束穩(wěn)定劑，加入步驟（1）中的膽酸鹽溶液，在90-100℃水浴下攪拌至溶液澄清，得到空白膠束溶液；

27、（3）藥液制備：依照處方稱取阿瑞匹坦，緩慢加入到步驟（2）得到的空白膠束溶液，在90-100℃水浴下加熱攪拌至溶液澄清透亮，放冷至室溫后，ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph至6.0-7.5；

28、（4）定容或定重：將步驟（3）所得藥液定容或定重、過濾、充保護(hù)氣體，過濾采用0.22?μm的濾膜；

29、（5）加塞軋蓋及滅菌：分裝，頂空充保護(hù)氣體后加塞軋蓋，在121℃下熱壓滅菌15min。

30、當(dāng)步驟（1）中使用的膽酸或其鹽為膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉的一種或多種時，發(fā)明人則調(diào)整步驟（1）中直接將膽酸或其鹽用充保護(hù)氣體的注射用水溶解后，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph至6.0-7.5得到膽酸鹽溶液。

31、作為優(yōu)選，所述充保護(hù)氣體的注射用水、藥液定容后充保護(hù)氣體以及加塞軋蓋前充保護(hù)氣體中，所述保護(hù)氣體為氮氣、氦氣、二氧化碳和氬氣的任意一種，通入保護(hù)氣體的時間為0.5-2?h，溶解氧殘留范圍0-5?mg/l，頂空殘氧量控制在0-5%，作為進(jìn)一步優(yōu)選，所述保護(hù)氣體為氮氣。

32、本發(fā)明上述提供的阿瑞匹坦膠束注射液可用于治療或預(yù)防諸如但不限于惡心和嘔吐，特別適用于癌癥患者在接受高度致吐性抗腫瘤化療的初次和重復(fù)治療過程中，與類固醇和5-ht3受體拮抗劑聯(lián)合使用，以預(yù)防急性和延遲性惡心嘔吐。此外，阿瑞匹坦也可用于放射療法引起的惡心嘔吐以及手術(shù)前的惡心嘔吐預(yù)防。

33、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

34、（1）本專利磷脂膽鹽膠束體系中，加入納米膠束穩(wěn)定劑，通過親水性聚乙二醇長鏈修飾，提高納米膠束粒子親水性，避免粒子聚集，從而提高制劑穩(wěn)定性；而油酸鈉可提高納米粒子zeta電位，通過靜電排斥效應(yīng)，避免納米粒子聚集，提高制劑穩(wěn)定性；

35、其次，提高納米制劑體內(nèi)穩(wěn)定性：納米膠束粒子通過聚乙二醇長鏈修飾，可提高親水性，靜脈注射給藥后，可避免吞噬細(xì)胞識別和吞噬，從而延長納米膠束的體內(nèi)循環(huán)時間，提高血腦屏障跨膜運輸效率，提高靶向性能，從而提高藥效；

36、此外選用聚乙烯吡咯烷酮時可通過空間位阻效應(yīng)穩(wěn)定膠束結(jié)構(gòu)，利用其親水性提高難溶性藥物溶解度，并在膠束表面形成擴散屏障，延緩藥物釋放。聚乙烯吡咯烷酮的生物相容性還能減少組織刺激，通過與藥物分子的氫鍵或范德華力保護(hù)藥物活性；

37、膽固醇硫酸酯鈉的添加則是由于其膽固醇的剛性甾體結(jié)構(gòu)可插入磷脂雙分子層，與卵磷脂形成更緊密的分子排列，從而降低膠束表面能。硫酸酯基團(tuán)的極性頭部能穩(wěn)定結(jié)合在膠束界面區(qū)域，與膽鹽共同構(gòu)建穩(wěn)定的三元復(fù)合體系。特別值得注意的是，硫酸酯基團(tuán)帶有強負(fù)電性，可使膠束表面電位達(dá)到-30mv以上。這種高度的負(fù)電勢能通過電荷排斥效應(yīng)有效抑制膠束顆粒的聚集，維持粒子尺寸的長期穩(wěn)定性。

38、（2）原研乳劑注射液為o/w型乳劑，又稱脂肪乳，存在乳滴粒子聚集風(fēng)險，自身存在大乳粒，容易導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，如：大乳粒進(jìn)入人體肺部致肺部肉芽腫；進(jìn)入毛細(xì)血管引發(fā)血管肉芽腫、靜脈炎及血栓等。本發(fā)明制備的阿瑞匹坦膠束注射液為滅菌澄清溶液，可嚴(yán)格控制可見異物和不溶性微粒，臨床用藥時更易觀察可見異物，能提前預(yù)判用藥以降低風(fēng)險，從而可顯著提高用藥安全性。

39、（3）原研乳劑注射液，由于制劑穩(wěn)定性差，只能采用除菌過濾方式，無菌保障水平較低，有一定的臨床用藥風(fēng)險，本發(fā)明制備的阿瑞匹坦膠束注射液，顯著提高了制劑的穩(wěn)定性，可耐受熱壓滅菌（121℃，15min），滅菌前后注射液性狀、ph、粒徑、含量、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)均無顯著變化，從而極大提高無菌保障性。

40、（4）原研乳劑注射液含有乙醇，本發(fā)明制備的阿瑞匹坦膠束注射液，處方中摒棄乙醇作為磷脂的增溶劑，不含有機溶劑，避免了乙醇導(dǎo)致的過敏反應(yīng)、酒精中毒或酒精代謝受損、注射疼痛和靜脈炎癥等不良反應(yīng)，顯著提高臨床用藥安全性。

41、（5）原研乳劑注射液制劑穩(wěn)定性差：貯存條件是2-8℃，不能凍結(jié)，取出室溫放置后，有效期只有2個月。本發(fā)明的阿瑞匹坦膠束注射液，可以耐受凍融循環(huán)，顯著提高制劑穩(wěn)定性。

42、（6）現(xiàn)有的脂肪乳一般采用o/w初乳化-高壓均質(zhì)-滅菌（除菌過濾）的制備工藝，工藝復(fù)雜，質(zhì)控難度大，放大生產(chǎn)困難，需要特殊生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)線，生產(chǎn)成本高。本發(fā)明所述的制備工藝采用創(chuàng)新的薄膜分散工藝或空白膠束工藝，類似于普通注射劑生產(chǎn)工藝，不需特殊設(shè)備和產(chǎn)線，工藝簡單，易于放大生產(chǎn)，可顯著降低生產(chǎn)成本。

43、（7）本專利注射液最終ph范圍為6.0～7.5，屬于生理ph，靜脈注射給藥，血管刺激性?。挥欣诹字€(wěn)定性，控制溶血性磷脂降解產(chǎn)物，提高制劑穩(wěn)定性。

44、（8）本方案避免了現(xiàn)有技術(shù)中制備注射液采用高壓剪切方法，需要在高轉(zhuǎn)速（10000?rpm）下剪切較長時間（2?h以上）的問題，降低了生產(chǎn)成本，克服了目前制備需要依賴特殊設(shè)備的問題，能耗較小，且對設(shè)備無明顯損耗。